Rôle des mécanismes de signalisation olfactive impliquant Gai2 dans le contrôle des comportements socio-sexuels

Role of olfactory Gai2 signal transduction mechanisms mediating sociosexual behaviors

• Auteur / Autrice : Anne-Charlotte Trouillet
• Direction : Pablo Chamero Benito
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 07/12/2021
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie de la Reproduction et des Comportements (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Martine Migaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Bakker, Alexandre Surget
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Markus Rothermel, Fernando Martinez-Garcia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Comportement parental chez les animaux

Comportement social des animaux

Comportement sexuel des animaux

Organe voméronasal

Transduction du signal cellulaire

Reproduction (biologie) -- Régulation

Souris

Récepteurs couplés aux protéines G

Récepteurs olfactifs

Voies olfactives

Mots clés libres

Olfaction

Reproduction

Gai2

Comportement

Vomeronasal

Agression

Olfaction

Reproduction

Gai2

Behavior

Vomeronasal

Aggression

Résumé

Chez la plupart des mammifères, le système olfactif régule les comportements socio-sexuels via la détection d'informations chimiques. Les neurones sensoriels du système olfactif détectent ces signaux par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G, chacun étant exprimé par un seul ensemble de neurones. Les signaux olfactifs pertinents pour la communication sociale sont principalement détectés par l'organe voméronasal, dans lequel au moins deux populations de cellules réceptrices (les VSNs) détectent les phéromones par l'intermédiaire de deux familles de récepteurs couplés aux protéines G, les V1Rs et les V2Rs. Il a été proposé que la liaison d'un ligand à son récepteur, V1R ou V2R, active une protéine G correspondante, respectivement Gai2 et Gao. Les neurones exprimant la protéine Gao détectent des peptides et des protéines modulant plusieurs comportements sociaux. Des études génétiques et comportementales sur la souris indiquent également un rôle potentiel des neurones exprimant Gai2 comme transducteurs de l'information olfactive et modulateurs de la physiologie et des comportements sexuels. Cependant, la contribution exacte de cette voie de signalisation reste largement méconnue. Par conséquent, l'objectif principal de ce projet est de déterminer comment les comportements socio-sexuels sont contrôlés par le système olfactif, en particulier par les neurones de l'organe voméronasal exprimant V1R-Gai2.Pour répondre à cette question, nous avons utilisé le système Cre-lox pour ainsi générer une souris dans laquelle la délétion du gène codant pour Gai2 est limitée aux neurones sensoriels olfactifs. Tout d'abord, nous avons évalué le rôle fonctionnel de Gai2 dans le processus de transduction du signal via des techniques d'imagerie calcique sur cellules vivantes. Nous avons ainsi établi que Gai2 est nécessaire pour la détection des petites molécules organiques et des stéroïdes sulfatés. Ensuite, nous avons étudié le rôle des VSNs exprimant Gai2/V1Rs dans l'expression des comportements reproducteurs et sociaux. Nous avons testé les comportements sexuels, parentaux et agressifs de souris mâles et femelles déficientes pour Gai2 et identifié les régions du cerveau transformant l'information olfactive en décision comportementale. Nous avons observé une influence des VSNs exprimant Gai2 en fonction du sexe avec des effets spécifiques pour chaque comportement. Nous avons constaté que la délétion de Gai2 dans les VSNs joue un rôle central dans le comportement agressif des mâles en augmentant l'agression territoriale et en réduisant l'agression dirigée vers les nouveau-nés. Cependant, l'agressivité des femelles reste inchangée en l'absence de Gai2. Le comportement parental est également affecté par la délétion de Gai2 de façon différente chez chaque sexe, augmenté chez les mâles et inhibé chez les femelles. De plus, l'expérience sociale modifie l'implication de la signalisation voméronasale Gai2 dans le comportement sexuel des femelles, alors que chez les mâles, la délétion de Gai2 n'a aucun effet sur le comportement sexuel. Enfin, nous avons identifié un nouveau rôle pour les VSNs exprimant Gai2 dans les comportements d'aversion médiés par les signaux de prédateurs et de congénères malades.Toutes les espèces intègrent continuellement des informations environnementales et adaptent leurs réponses en conséquence. Ce projet vise à mettre en lumière les mécanismes neuronaux qui sous-tendent le traitement des signaux chimiques olfactifs, afin de comprendre comment les entrées olfactives périphériques interagissent avec les centres neuronaux qui contrôlent les réponses comportementales. La compréhension de ces mécanismes a une large portée et peut conduire à de nouvelles perspectives dans la compréhension des troubles du comportement et le développement de nouvelles stratégies d'élevage chez les animaux domestiques.

In most mammals, the olfactory system drives socio-sexual behaviors through the detection of chemosensory information. Sensory neurons of the olfactory system detect these signals through dedicated G protein-coupled receptors, each expressed by a single ensemble of neurons. Chemosignals relevant for social communication are mainly sensed by the vomeronasal organ in which at least two populations of receptor cells detect pheromones through two families of G-protein-coupled receptors, V1Rs and V2Rs. The binding of ligands to the receptor (V1R or V2R) has been proposed to activate the corresponding G protein, Gai2 and Gao, respectively. Gao-expressing neurons have been shown to detect peptides and proteins modulating several social behaviors. Genetic and behavioral studies on mice also point to a potential role of Gai2-expressing neurons as transducers of the olfactory information controlling reproductive physiology and behaviors. However, the exact contribution of this signaling pathway remains elusive. Therefore, the main goal of this project is to determine how socio-sexual behaviors are controlled by the olfactory system, particularly by the V1R-Gai2-expressing neurons of the vomeronasal organ.To address this point, we used the Cre-lox system to generate a conditional knockout mouse in which the deletion of Gai2 gene is restricted to olfactory sensory neurons. First, we evaluated the functional role of Gai2 in the process of VSNs signal transduction using live-cell calcium imaging experiments. We first established that Gai2 is necessary for the detection of small organic molecules and sulfated steroids in V1Rs-expressing VSNs. Second, we investigated the role of Gai2/V1Rs-expressing VSNs in displaying reproductive and social behaviors. We tested sexual, parental, and aggressive behaviors of male and female mice deficient for Gai2 and identified brain regions transforming the olfactory information into a behavioral decision. We observed an influence of Gai2-expressing VSNs in a sex-dependent manner with distinctive traits for each behavior. We found that the deletion of Gai2 in VSNs played a central role in male aggressive behavior by increasing territorial aggression and reducing infant-directed aggression. However, female aggression remained unaltered in the absence of Gai2. Parenting was also differentially affected by Gai2 deletion in each sex, activated in males and inhibited in females. Further, social experience changed the implication of Gai2 vomeronasal signaling in female sexual behavior, while in males, Gai2-deletion had no effect on sexual behavior before or after experience. Last, we identified a new role of Gai2-expressing VSNs in avoidance behaviors mediated by predators and sick-conspecifics aversive olfactory cues.All species continuously integrate environmental information and adapt their responses accordingly. This project aims to shed light on neural mechanisms underlying the processing of olfactory chemosignals in order to understand how peripheral olfactory inputs interact with neural centers controlling the behavioral responses. Understanding these mechanisms is of broad relevance and may lead to new insights in the comprehension of behavioral disorders and the development of new breeding strategies in domestic animals.