Rôle du récepteur nucléaire CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), induite par un régime gras ou par l'exposition à des contaminants alimentaires

Role of nuclear receptor CAR in the pathogenesis of NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), induced by a high fat diet or by exposure to environmental contaminants

• Auteur / Autrice : Fabiana Oliviero
• Direction : Laïla Mselli-Lakhal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 19/10/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Toxalim (Toulouse ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Castan-Laurell
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laïla Mselli-Lakhal, Dominique Lagadic-Gossmann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Volle, Béatrice Desvergne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Mots clés libres

NAFLD

Récepteur nucléaire CAR

Dimorphisme

Régime gras

Contaminants alimentaires

NAFLD

Nuclear receptor CAR

Dimorphism

High fat diet

Environmental contaminants

Résumé

Les maladies métaboliques sont en constante augmentation et représentent un problème majeur de santé publique. Parmi celles-ci, la stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est la pathologie hépatique chronique la plus courante, touchant 10% de la population générale et 60 à 80% des individus obèses (Farrell et al. 2007). Caractérisée par une accumulation réversible de lipides hépatiques, la NAFLD peut progresser vers des stades plus graves tels que la stéato-hépatite (NASH), la cirrhose ou l'hépatocarcinome (Cohen 2011). La stéatose hépatique est une pathologie complexe et multifactorielle, les facteurs inducteurs étant principalement génétiques ou environnementaux (alimentation riche en gras/sucres, sédentarité) (Matthew Cave et al. 2007). Or, le concept de TAFLD (Toxic-associated fatty liver disease), suggère que des toxiques qualifiés d'obésogènes environnementaux pourraient participer au développement de stéatoses hépatiques (Wahlang et al. 2013). La prévalence de la NAFLD est sexuellement dimorphique, avec un risque plus important de développer la pathologie chez les hommes que chez les femmes pré-ménopausées (Balakrishnan et al. 2021). Le récepteur nucléaire CAR (Constitutive Androstan Receptor) est au carrefour entre détoxification et métabolisme énergétique (J. Yan et al. 2015). Il est impliqué dans la détoxification de molécules endogènes (bilirubine, acides biliaires) et exogènes (xénobiotiques) ainsi que dans des voies clés du métabolisme énergétique hépatique (néoglucogenèse, ß-oxydation). Nos travaux de recherche ont pour but d'évaluer l'implication du récepteur CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD qu'elle soit induite par un régime riche en gras (HFD) ou par l'exposition à des contaminants alimentaires. A l'aide d'un modèle murin génétiquement invalidé pour le récepteur CAR, nous avons démontré un rôle dimorphique de ce récepteur dans la pathogénèse de la NAFLD. Dans une situation de stress métabolique, le récepteur CAR semble avoir un rôle protecteur envers les désordres métaboliques induits par un régime HFD. Chez les femelles, ce rôle est prépondérant dans la protection contre l'obésité, le développement de la NAFLD et potentiellement dans la progression vers des stades NASH. Nos résultats suggèrent également un cross-talk CAR-ERa dans la protection contre la NAFLD. En revanche, en situation de stress xénobiotique induit par l'exposition à l'acide perfluorooctanoïque (PFOA), CAR semble plutôt participer à la formation de gouttelettes lipidiques caractéristiques d'une TAFLD, dans les deux sexes. Ainsi CAR pourrait être impliqué dans un mécanisme de détoxification du foie, pour internaliser et neutraliser le PFOA à l'intérieur des gouttelettes lipidiques. Globalement, ce travail de thèse a permis de mieux comprendre la pathogénèse de la NAFLD et de mettre en évidence un rôle dimorphique important du récepteur nucléaire CAR.

Metabolic diseases are constantly increasing and represent a major public health concern. Notable amongst those is NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease), which has become the most common cause of chronic liver disease, affecting 10% of general population and 60-80% of obese individuals (Farrell et al. 2007). NAFLD is characterized by a reversible hepatic lipid accumulation that can progress to more severe forms such as Steato-hepatitis (NASH), Cirrhosis or hepatocarcinoma (Cohen 2011). It is a complex and multifactorial disease, which can be induced by genetic or environmental factors such as high fat/carbohydrate diets or lack of physical exercise (Matthew Cave et al. 2007). However, several studies have revealed that xenobiotics also known as environmental obesogens could be responsible of hepatic lipid accumulation or TAFLD (Toxic-associated fatty liver disease) (Wahlang et al. 2013). Moreover, NAFLD presents a dimorphic prevalence, with a higher susceptibility in men compared to pre-menopausal women (Balakrishnan et al. 2021). The Constitutive Androstan Receptor (CAR) stands at the cross-roads between detoxification and energy metabolism (J. Yan et al. 2015). In fact, CAR plays an essential role in endogenous (bilirubin, bile acids...) and exogenous (xenobiotics) detoxification as well as in key hepatic metabolic pathways (neoglucogenesis, ß-oxidation). Our research project aims at understanding the role of CAR in the dimorphic pathogenesis of NAFLD, induced by a high fat diet (HFD) or by exposure to xenobiotics. Using a genetically CAR-deficient mouse model, we revealed an important dimorphic role of CAR in the pathogenesis of NAFLD. In metabolic-stress conditions, CAR seems to protect mice from metabolic disorders induced by a HFD. CAR plays a major role in females, with a protection from obesity, NAFLD and progression towards more severe states such as NASH. Our results also reveal a CAR-ERa cross-talk in the protection from NAFLD. On the other hand, in xenobiotic-stress conditions induced by exposure to PFOA (perfluorooctanoic acid), CAR seems to participate in the development of hepatic lipid droplets and TAFLD in both sexes. Thus, CAR seems to be involved in a hepatic detoxification mechanism via internalization and therefore neutralization of PFOA inside the lipid droplets. Overall, this thesis research sheds light on the pathogenesis of NAFLD and reveals an important dimorphic role of CAR.