Rôle du récepteur nucléaire CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), induite par un régime gras ou par l'exposition à des contaminants alimentaires
Auteur / Autrice : | Fabiana Oliviero |
Direction : | Laïla Mselli-Lakhal |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacologie |
Date : | Soutenance le 19/10/2021 |
Etablissement(s) : | Toulouse 3 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Toxalim (Toulouse ; 2011-....) |
Jury : | Président / Présidente : Isabelle Castan-Laurell |
Examinateurs / Examinatrices : Laïla Mselli-Lakhal, Dominique Lagadic-Gossmann | |
Rapporteurs / Rapporteuses : David Volle, Béatrice Desvergne |
Mots clés
Résumé
Les maladies métaboliques sont en constante augmentation et représentent un problème majeur de santé publique. Parmi celles-ci, la stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est la pathologie hépatique chronique la plus courante, touchant 10% de la population générale et 60 à 80% des individus obèses (Farrell et al. 2007). Caractérisée par une accumulation réversible de lipides hépatiques, la NAFLD peut progresser vers des stades plus graves tels que la stéato-hépatite (NASH), la cirrhose ou l'hépatocarcinome (Cohen 2011). La stéatose hépatique est une pathologie complexe et multifactorielle, les facteurs inducteurs étant principalement génétiques ou environnementaux (alimentation riche en gras/sucres, sédentarité) (Matthew Cave et al. 2007). Or, le concept de TAFLD (Toxic-associated fatty liver disease), suggère que des toxiques qualifiés d'obésogènes environnementaux pourraient participer au développement de stéatoses hépatiques (Wahlang et al. 2013). La prévalence de la NAFLD est sexuellement dimorphique, avec un risque plus important de développer la pathologie chez les hommes que chez les femmes pré-ménopausées (Balakrishnan et al. 2021). Le récepteur nucléaire CAR (Constitutive Androstan Receptor) est au carrefour entre détoxification et métabolisme énergétique (J. Yan et al. 2015). Il est impliqué dans la détoxification de molécules endogènes (bilirubine, acides biliaires) et exogènes (xénobiotiques) ainsi que dans des voies clés du métabolisme énergétique hépatique (néoglucogenèse, ß-oxydation). Nos travaux de recherche ont pour but d'évaluer l'implication du récepteur CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD qu'elle soit induite par un régime riche en gras (HFD) ou par l'exposition à des contaminants alimentaires. A l'aide d'un modèle murin génétiquement invalidé pour le récepteur CAR, nous avons démontré un rôle dimorphique de ce récepteur dans la pathogénèse de la NAFLD. Dans une situation de stress métabolique, le récepteur CAR semble avoir un rôle protecteur envers les désordres métaboliques induits par un régime HFD. Chez les femelles, ce rôle est prépondérant dans la protection contre l'obésité, le développement de la NAFLD et potentiellement dans la progression vers des stades NASH. Nos résultats suggèrent également un cross-talk CAR-ERa dans la protection contre la NAFLD. En revanche, en situation de stress xénobiotique induit par l'exposition à l'acide perfluorooctanoïque (PFOA), CAR semble plutôt participer à la formation de gouttelettes lipidiques caractéristiques d'une TAFLD, dans les deux sexes. Ainsi CAR pourrait être impliqué dans un mécanisme de détoxification du foie, pour internaliser et neutraliser le PFOA à l'intérieur des gouttelettes lipidiques. Globalement, ce travail de thèse a permis de mieux comprendre la pathogénèse de la NAFLD et de mettre en évidence un rôle dimorphique important du récepteur nucléaire CAR.