Synthèse et études de complexes inorganiques ciblant l'agrégation du peptide amyloïde-beta

Synthesis and studies of inorganic compounds targeting the aggregation of amyloid-beta peptide

• Auteur / Autrice : Xudong Lin
• Direction : Christelle Hureau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organométallique et de coordination
• Date : Soutenance le 09/11/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse ; 1974-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Franck Benoist
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christelle Hureau, Nicolas Giraud, Clémence Cheignon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Sébastien Floquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments de la maladie d'Alzheimer

Protéine amyloïde bêta

Mots clés libres

Maladie d’Alzheimer

Complexes de Rhenium(I)

Polyoxometalate

Ligand aryl-benzothiazole

Modulateurs de l’agrégation Aβ

Mécanisme

Alzheimer's disease

Rhenium(I) complexes

Polyoxometalate

Aryl-benzothiazole ligand

Modulators of Aβ aggregation

Mechanism

Résumé

La maladie d’Alzheimer est la démence la plus courante et touche plus de 50 millions de personnes dans le monde entier. À l’heure actuelle, l’absence de médicaments curatifs limite considérablement la qualité de vie des patients atteints de MA. Jusqu’à présent, tous les médicaments sont symptomatiques, id est traitent les conséquences de la maladie, et non la maladie elle-même. De plus, en raison du manque d’indicateurs physiologiques et d’outils efficaces pour le diagnostic précoce, même les interventions symptomatiques ne sont pas appliquées suffisamment tôt. Une dyshoméostasie cérébrale en ions métalliques, principalement les ions Cu et Zn, serait liée à la maladie. Elle affecterait le processus d’agrégation et d’accumulation des peptides Amyloid-ß (Aß) dans la fente synaptique. Le dépôt de peptides Aβ agrégés dans le cerveau a plusieurs effets dont la mort neuronale. De plus, les ions Cu (liés au peptide Aβ ), en tant qu’ion métallique à capacité redox, peut participer au stress oxydant global observé dans la MA, en favorisant la formation d’espèces réactives d’oxygène (ERO). Dans ce contexte, mon projet de recherche se focalise sur la conception et l’étude de nouvelles molécules, qui sont capables d’intervenir sur l’auto-assemblage Aβ, la production de ERO induites par Cu(Aβ) ou la détection des fibres Aβ. Il comprend : 1) Une série de complexes tri-carbonyles comme sondes IR d’agrégats Aβ et comme modulateurs du processus d’agrégation d’Aβ. 2) Plusieurs classes de polyoxométalles (POMs) comme agents chélateurs de métaux, capables d’empêcher la formation de ROS mais aussi comme modulateurs hautement modulables de l’agrégation de Aβ. 3) Deux nouveaux ligands bi-fonctionnels englobant un squelette de reconnaissance des fibres Aβ ont également été testés pour leur capacité à éliminer les ions métalliques insérés dans les fibres Aβ. En général, dans ce travail, nous visons à fournir des informations clés pour la conception de futurs candidats médicaments pour des approches diagnostiques et thérapeutiques.

Alzheimer's disease is the most common dementia and affects more than 50 million people all over the world. Currently, the absence of curative drugs significantly limits the living quality of AD patients. So far, all drugs have been symptomatic treatments for the consequences of the disease, not the disease itself. In addition, due to the lack of approved physiological indicators and efficient tools for early diagnosis, even symptomatic interventions cannot be applied at the appropriate time. A brain dyshomeostasis of metal ions, such as Cu and Zn ions, is reported to be related to the disease. They would affect the process of aggregation and accumulation of the Amyloid-ß (Aß) peptides in the synaptic cleft. The deposition of Aβ in the brain have several effects including neuronal death. In addition, Cu as a redox active metal ion, Cu-bound to Aβ can participate to the overall oxidative stress observed in AD by promoting the reactive oxygen species (ROS) formation. In this context, my research project focuses on designing and studying new molecules, which are able to intervene on Aβ self-assembly, Cu(Aβ)-induced ROS production or to detect Aβ fibrils. It includes: 1) A series of Re tri-carbonyl complexes as IR probes of Aβ aggregates and as modulators of the Aβ aggregation process. 2) Several classes of polyoxometalates (POMs) as metal chelating agents, able to prevent ROS formation but also as highly tunable modulators of Aβ aggregation. 3) two new bifunctional ligands encompassing recognition moiety for Aβ-fibrils were also challenged for their ability to remove metal ions buried in Aβ fibrils. Generally, in this work, we aim at delivering key insights for the design of future drug candidates for diagnostic and therapeutic approaches