Etude des adaptations métaboliques tissulaires et systémiques dans les leucémies aigues myéloides

In vivo metabolomic study of cytarabine resistance in Acute Myeloid Leukemia

• Auteur / Autrice : Guillaume Cognet
• Direction : Jean-Emmanuel Sarry, Jean-Charles Portais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition
• Date : Soutenance le 09/12/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Vasseur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Emmanuel Sarry, Jean-Charles Portais, Sophie Vasseur, Patrick Emond, Marc Billaud, Pierre Sujobert, Milica Vucetic
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Emond, Marc Billaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Marqueurs biologiques

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

Leucémie aiguë myéloïde

Métabolisme

Métabolisme systémique

Cancer

Chimiorésistance

Biomarqueurs

Acute Myeloid Leukemia

Metabolism

Systemic metabolism

Cancer

Chemoresistance

Biomarkers

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont la classe d'hémopathies malignes la plus courante. Elles sont caractérisées par un défaut de l'hématopoïèse normale qui conduit à l'accumulation de cellules sanguines immatures, appelées blastes. Des traitements efficaces existent depuis quelques décennies, mais, mis à part l'allogreffe de moelle osseuse saine, aucun traitement n'est curatif. Cela est dû à la présence et l'apparition de cellules dites chimiorésistantes, qui adaptent leur métabolisme cellulaire pour gérer les stress rencontrés. Même si ces adaptations sont très bien connues à l'échelle de la cellule leucémique, le rôle et l'impact du microenvironnement médullaire est important et encore peu étudié. De même, à l'échelle systémique, de nombreuses reprogrammations ont lieu, dont certaines sont dues à la présence d'une maladie extra-médullaire caractérisée par des cellules leucémiques colonisant des organes distants. Ce phénomène n'est très souvent documenté qu'au moment de l'évaluation de la rémission. Cela concerne un quart des patients, qui pourraient constituer un nouveau sous-groupe d'étude. Afin d'évaluer ces adaptations aux niveaux tissulaires et systémique, j'ai pu mettre en place des méthodes de métabolomique in vivo, basées sur des méthodes de spectrométrie de masse. Cela m'a permis de caractériser les profils métaboliques des tissus naïfs de ma souris d'étude : la souris NSG, de caractériser les modulations de ces profils suite à une xénogreffe de deux lignées cellulaires de LAM (MOLM14 et U937), et suite à la réponse au traitement à la cytarabine. Enfin, j'ai pu identifier une signature plasmatique qui discrimine les cellules injectées en fonction de leur statut métabolique, ce qui pourra mener à l'identification de nouveau biomarqueurs précoces de la chimiorésistance. Ces méthodes et ces analyses ouvrent la voie à de futures études des métabolismes tissulaires et systémiques, dans le cadre de certains sous-groupes de patients et de certains traitements ciblés. Ces recherches d'identification de biomarqueurs permettront ainsi d'offrir la meilleure option aux patients.

Acute myeloid leukemias (AML) are the most common group of hematological malignancies. They are characterized by a blockade in healthy hematopoiesis, that leads to an accumulation of immature blood cells, called blasts. Efficient treatments exist to eradicate the blasts, but apart from bone marrow allografts being the sole curating treatment, patients frequently relapse. This is due to the presence and appearance of chemo resistant blasts. These cells have adapted their metabolism to meet the requirements of a stressful environment, mainly through an enhanced mitochondrial activity. Even though these adaptions are well known today on the leukemic cell scale, numerous adaptations on the tissue level appear, from nutrient sharing between cell types to the regulation of the immune response. Even though, many adaptions are yet to be discovered. Furthermore, numerous reprogramming appears at the systemic scale, and some are due to the presence of distant organs colonization by blasts as extra-medullar disease. This is often not well documented, eventually constituting a novel patient subgroup to study. To assess these adaptations at the tissular and systemic scales, I developed new in vivo metabolomic protocols based on mass spectrometry methods. These protocols allowed me to characterize the metabolic profiles of naïve NSG mice tissues, to characterize the modulations of these profiles post-leukemic engraftment and post-treatment with the chemotherapy: cytarabine. Finally, I identified plasma signatures of the metabolic state of injected AML cells. This result might lead to novel predictive biomarkers of chemoresistance. These methods and analyses are opening the path to future studies on tissular and systemic metabolism, that might help choosing the best option for patient treatment.