Complexes d'iridium (III) NHC contenant des vecteurs en tant qu'agents anticancéreux pour une application de thérapie photodynamique

Iridium(III)-NHC complexes containing vectors as anti-cancer agents for photodynamic therapy application

• Auteur / Autrice : Xue Qin
• Direction : Catherine Hemmert, Heinz Gornitzka
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organométallique et de Coordination
• Date : Soutenance le 17/09/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse ; 1974-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Franck Benoist
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Sasaki, Gilles Lemercier
• DOI : 10.70675/8dd7e3a6z1562z45abzb3aaz45c728ac7642

Mots clés

Mots clés contrôlés

Iridium -- Composés

Photochimiothérapie

Anticancéreux

Mots clés libres

Complexes d'iridium(III)

Ligand NHCpyridine

Application de thérapie photodynamique

Vecteurs fonctionnels

Activités anticancéreuse

Mécanisme

Iridium(III) complexes

NHCpy ligand

Photodynamic therapy application

Unctional vectors

Hotophysical properties

Anti-cancer activities

Mechanism

Résumé

Dans ce travail de thèse, nous avons conçu, synthétisé et caractérisé trois séries originales de complexes d'iridium(III) contenant différents vecteurs fonctionnels liés de manière covalente à un ligand NHCpyridine et divers ligands phénylpyridine ou analogues. Leurs propriétés photophysiques et leurs activités anticancéreuses potentielles en tant qu'agents PDT ont été étudiées. Le premier groupe représente une famille de complexes iridium (III)-NHC comportant une biotine. La lipophilie et les propriétés photophysiques de ces complexes sont régulées par la modification des structures des ligands C^N. La cytotoxicité in vitro et les activités photodynamiques des complexes d'iridium (Ⅲ) sur la lignée cellulaire normale NIH3T3 et la lignée cellulaire cancéreuse T24 du cancer de la vessie humaine ont été évaluées. La cytotoxicité de ces complexes est considérablement augmentée sous irradiation lumineuse à 458 nm, et leur cytotoxicité et leur activité photodynamique sont en corrélation avec leur lipophilie et leurs propriétés photophysiques. Les complexes actifs et sélectifs les plus photodynamiques ont été évalués plus en détail sur diverses lignées cellulaires cancéreuses et non cancéreuses. Ces complexes présentent l'activité anticancéreuse la plus puissante sur la lignée cellulaire T24. La deuxième famille de complexes iridium(III)-NHC contient un dérivé du salirasib. Tous ces complexes présentent une meilleure activité anticancéreuse sur toutes les lignées cellulaires cancéreuses que les complexes Iridium(Ⅲ) contenant de la biotine en raison de l'introduction du ligand salirasib plus lipophile. En raison des riches propriétés photophysiques de ces complexes, certains d'entre eux présentent des activités anticancéreuses photodynamiques très intéressantes après activation par irradiation à 458nm. Parmi les lignées cellulaires testées, ces complexes présentent la meilleure activité anticancéreuse et PDT avec une sélectivité élevée sur la lignée cellulaire pancréatique Mia PaCa2. Une autre série de complexes iridium(III) NHC a été synthétisée en introduisant un dérivé cholécalciférol. Malheureusement, une dégradation s'est produite sur certains de ces complexes après une période d'exposition à la lumière. Par conséquent, la protection de la lumière est un point clé pour la synthèse et le stockage de ces complexes d'iridium(Ⅲ) contenant de la VD3. Ces complexes seront re-synthétisés et caractérisés à l'avenir et leur activité anticancéreuse potentielle sera étudiée. Compte tenu des études photophysiques des trois séries de complexes d'iridium, les complexes portant les mêmes ligands C^N présentent la même longueur d'onde d'absorption maximale et ont la même type de spectre de d'émission lorsqu'ils sont excités à la longueur d'onde correspondante. En un mot, les propriétés photophysiques de ces complexes d'iridium dépendent principalement des ligands C^N. De plus, les vecteurs fonctionnels qui pourraient cibler des récepteurs exprimés sur des tumeurs spécifiques conduiront à une meilleure sélectivité envers les cellules cancéreuses avec des effets secondaires limités sur les cellules normales. Notre étude fournit une approche prometteuse pour le développement d'agents PDT sûrs et efficaces. Nous avons ensuite examiné les aspects biochimiques et biophysiques de la voie de signalisation dans un modèle mécaniste de cellules MCF7 pour faire progresser notre compréhension du mécanisme d'action des complexes d'iridium(Ⅲ). L'étude du mécanisme indique que les complexes suivent une voie apoptotique indépendante et dépendante des caspases. La voie de l'apoptose induite par Fas a été étudiée en utilisant des cellules de carcinome du sein MCF7 ou des cellules MCF7 exprimant Fas seul ou Fas plus Bcl-xL. De plus, BclxL ne semble pas montrer d'effet protecteur contre ces complexes.

In this work of thesis, we have designed, synthesized and characterized three original series of iridium(III) complexes containing different functional vectors covalently connected to a NHCpyridine ligand and various phenylpyridine or analogs ligands. Their photophysical properties and potential anticancer activities as PDT agents have been studied. The first group represents a family of iridium(III)-NHC complexes a biotin moiety. The lipophilicity and photophysical properties of these complexes are regulated by modification of the structures of the C^N ligands. The in vitro cytotoxicity and photodynamic activities of the iridium(Ⅲ) complexes against normal cell line NIH3T3 and cancerous cell line T24 human bladder cancer were evaluated. The cytotoxicity of these complexes is increased substantially upon 458 nm light irradiation, and their cytotoxicity and photodynamic activity correlate with their lipophilicity and photophysical properties. The more photodynamic active and selective complexes were further evaluated against various cancer cell lines and non-cancerous cell lines. These complexes exhibit the most potent anticancer activity toward the T24 cell line. The second family of iridium(III)-NHC complexes contains a salirasib moiety. All these complexes display better anticancer activity against all the cancer cell lines than the biotin-containing Iridium(Ⅲ) complexes because of the introduction of the more lipophilic salirasib ligand. Due to the rich photophysical properties of these complexes, some of them display very interesting photodynamic anticancer activities after activation by irradiation at 458nm. Among the tested cell lines, these complexes show the most anticancer and PDT potency with high selectivity against Mia PaCa2 pancreatic cell line. Another series of iridium(Ⅲ) NHC complexes was synthesized by introducing a cholecalciferol moiety. Unfortunately, a degradation happened to some of these complexes after a period of time of light exposures. Therefore, keeping away from light is a key point for the synthesis and storage of these VD3-containing iridium(Ⅲ) complexes. These complexes will be re-synthesized and characterized in the future and their potential anticancer activity will be studied. Taking into account the photophysical studies of the three series of iridium complexes, the complexes bearing the same C^N ligands exhibit the similar maximum absorption wavelength and have the same emission trend spectrum when excited at the corresponding wavelength. In a word, the photophysical properties of these iridium complexes mainly depend on the C^N ligands. In addition, the functional vectors that could target receptors expressed on specific tumors will lead to better selectivity towards cancer cells with limited side effects to normal cells. Our study provides a promising approach for developing a safe and effective PDT agents. We then examined biochemical and biophysical aspects about the signaling pathway into a mechanistic model MCF7 cells to advance our understanding of the mechanism of action of the iridium(Ⅲ) complexes. The mechanism study indicates that the complexes follow caspases-dependent and independent apoptotic pathway. The Fas-induced apoptosis pathway was investigated by using MCF7 breast carcinoma cells or MCF7 cells expressing Fas alone or Fas plus Bcl-xL. In addition, Bcl-xL does not seem to show a protective effect against complexes Ⅰ-12g,k and Ⅱ-3e,k.