Évaluation du risque de transmission iatrogène des maladies à prions

Prion diseases iatrogenic transmission risks

• Auteur / Autrice : Alvina Huor
• Direction : Olivier Andréoletti, Jean-Yves Douet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologies
• Date : Soutenance le 08/12/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions Hôtes - Agents Pathogènes (Toulouse ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Oswald
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Andréoletti, Jean-Yves Douet, Eric Oswald, Cécile Voisset, Sylvain Lehmann, Vincent Béringue, Patrice Péran, Thierry Baron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Voisset, Sylvain Lehmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Risques pour la santé

Maladies infectieuses -- Transmission

Infections à prions

Mots clés libres

Prions

Transmissible

Iatrogène

Prions

Transmissible

Iatrogenic

Résumé

Les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST ou maladies à Prions) sont des maladies neurodégénératives fatales caractérisées par l'accumulation d'un conformère anormal (PrPSc) d'une protéine de l'hôte (PrP). Chez chacune des espèces affectées, les prions présentent une diversité biologique (souches) à laquelle sont associées des caractéristiques phénotypiques et des capacités à se propager à des espèces hétérologues différentes. De manière assez surprenante, les propriétés biologiques des souches de prion semblent capables d'évoluer spontanément ou au gré du franchissement de barrières d'espèces (transmission entre un donneur et un receveur d'espèces hétérologues). Dans une perspective de santé publique, les risques sanitaires associés aux agents des ESTs peuvent être rangés dans deux catégories (i) Le franchissement de barrière de transmission ; c'est-à-dire la capacité potentielle ou avérée d'une souche prion circulant chez une espèce donnée à se propager (dans des conditions naturelles ou accidentelles d'exposition) à un hôte appartenant à une espèce hétérologue. L'Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) constitue l'exemple le plus emblématique de ce risque ; l'exposition alimentaire de l'Homme à des bovins contaminés par l'ESB étant responsable de l'émergence du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. (ii) Le risque de transmission iatrogène ; c'est-à-dire la transmission accidentelle d'une maladie à Prions consécutive à une procédure médicale. Chez l'Homme, plusieurs centaines de cas de transmission iatrogène de MCJ ont été identifiés. Les risques de transmission iatrogène semblent dépendre de la nature des souches de prion et de la distribution de l'infectiosité dans l'organisme des patients atteints ou en incubation de la maladie (tissus périphériques et fluides corporels). Dans ce travail, nous avons caractérisé la perméabilité de diverses 'barrières d'espèces' d'intérêt (potentiel zoonotique ou transmission à des espèces d'animaux de rente) relatives aux souches de prion responsables de formes atypiques de l'ESB (ESB-L et ESB-H) ou de tremblante (Nor98). Nous avons mis en évidence une plasticité, jusqu'alors insoupçonnée, des propriétés biologiques de ces agents et documenté leur capacité à générer, au gré de leur propagation, des prions capables de franchir la barrière d'espèce humaine. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la diversité des souches de prion responsables des formes sporadiques ou iatrogènes de MCJ chez l'Homme avant d'en caractériser la distribution (et les quantités d'infectiosité) dans les tissus périphériques de patients atteints de vMCJ et sMCJ. Les résultats obtenus contredisent l'idée selon laquelle, les prions responsables de sMCJ restent limités au système nerveux central ; une hypothèse qui a conduit les évaluateurs de risques à considérer que les fluides biologiques (sang, urine) et les tissus périphériques humains présentaient un risque faible ou négligeable de transmettre cette maladie. Nos résultats contribuent à documenter les risques sanitaires associés aux prions animaux et humains. Ils sont susceptibles d'aider les agences de santé à adapter les mesures actuellement déployées pour prévenir les risques de transmission des ESTs animales et humaines.

Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSEs or Prion diseases) are fatal neurodegenerative diseases characterised by the accumulation of an abnormal isoform (PrPSc) of a host encoded protein (PrP). In affected species, prions display biological diversity (strains) that are associated with specific phenotypic characteristics and abilities to transmit to different heterologous species. Surprisingly, these strain properties can evolve spontaneously or after transmission through species barriers (transmission from a donor to different species recipient). From a public health perspective, the risks associated with TSE agents fall into two categories: (i) Transmission barrier passages, i.e. the potential or proven capacity of a prion strain to transmit (under natural or accidental exposure conditions) to hosts belonging to a heterologous species. Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) constitutes the most emblematic example for this risk; human dietary exposure to BSE-contaminated cattle is responsible for the emergence of variant Creutzfeldt-Jakob disease. (ii) The iatrogenic transmission risk, i.e. the accidental transmission of a Prion disease via a medical procedure. In humans, several hundred of iatrogenic CJD cases have been identified. Iatrogenic transmission risks are apparently dependent on the nature of prion strains and on the infectivity distribution in the organism of affected/incubating patients (peripheral tissues and body fluids). In this work, we characterised the permeability of various 'species barriers' of interest (zoonotic potential or transmission to livestock species) associated with prion strains that are responsible for atypical forms of BSE (BSE-L and BSE-H) or scrapie (Nor98). We highlighted a previously unsuspected plasticity of the biological properties of these agents and documented their capacity to generate, as they replicate, prions able to cross the human species barrier. In parallel, we investigated the diversity of prion strains responsible for sporadic or iatrogenic forms of CJD before characterising their distribution (and infectivity quantities) in the peripheral tissues of vCJD and sCJD affected patients. The obtained results contradict the view that in affected patients sCJD prions remain limited to CNS; an assumption that led risk assessors to consider that biological fluids (blood, urine) and human peripheral tissues present a low or negligible risk of transmitting this disease. Our results contribute to documenting the sanitary risks associated with animal and human prions. They could help the public health agencies to adapt the measures currently implemented to prevent the transmission risk associated to animal and human TSE agents.