Profilage transcriptionnel des lymphocytes T pathogènes dans la narcolepsie de type I

par Leila Khajavi

Thèse de doctorat en Bio-informatique, Génomique et Biologie des systèmes

Sous la direction de Roland Liblau et de Matthias Zytnicki.

Soutenue le 18-10-2021

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) , en partenariat avec Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Jon D. Laman.

Le jury était composé de Roland Liblau, Matthias Zytnicki, Jon D. Laman, Andrea Rau, Maja Jagodic.

Les rapporteurs étaient Andrea Rau, Maja Jagodic.

mots clés

• Narcolepsie
• RNASEQ
• Transcriptomique
• Lymphocytes T
• Narcolepsie
• Modèles animaux
• Transcriptome

Résumé

La narcolepsie est un trouble du sommeil chronique, à vie, rare et grave résultant de la destruction exclusive et étendue des neurones hypothalamiques produisant le neuropeptide orexine (hypocrétine), entraînant une somnolence diurne excessive (SDE), un sommeil nocturne fragmenté ainsi qu'une cataplexie (paralysie temporaire des muscles volontaires). La prévalence de la narcolepsie en Europe et en Amérique du Nord est d'environ un individu sur deux mille. La narcolepsie affecte à peu près les mêmes proportions chez les hommes et les femmes. Les signes précurseurs apparaissent à la petite enfance ou l'adolescence avec une incidence plus élevée de développement de troubles émotionnels (dépression), cognitifs (problèmes d'attention) et métaboliques (obésité) au fil du temps. Son association à certains déclencheurs environnementaux (exposition saisonnière à des agents pathogènes), la susceptibilité génétique (forte association avec l'antigène leucocytaire humain), le récepteur des cellules T et d'autres loci immunitaires impliquent un processus immunopathologique conduisant à la perte de neurones producteurs d'orexine. Plusieurs études portant à la fois sur des modèles animaux et sur des échantillons humains ont été publiées dans lesquelles les cellules T pathogènes sont supposées être les principaux contributeurs à la destruction sélective et à la dérégulation des neurones producteurs d'orexine dans l'hypothalamus. Ici, nous étudions plus en détail la théorie à médiation auto-immune en comparant le transcriptome de sous-ensembles fonctionnels de cellules T CD4 et CD8 (naïf, effecteur, mémoire effecteure, mémoire centrale) isolés des cellules mononucléées du sang périphérique de patients atteints de narcolepsie ainsi que de donneurs sains et personnes souffrant d'autres troubles du sommeil. Notre objectif est de déterminer les contributions spécifiques de chaque compartiment et sous-ensemble de cellules T au développement de la narcolepsie.

mots clés

• Narcolepsy
• RNASEQ
• Transcriptomic
• T cells

Titre traduit

Transcriptional profiling of pathogenic T cells in narcolepsy type I

Résumé

Narcolepsy is a chronic, life-long, rare and severe sleep disorder arising as a consequence of the exclusive and extensive destruction of hypothalamic neurons producing the neuropeptide orexin (hypocretin), resulting in excessive daytime sleepiness (EDS), fragmented nocturnal sleep as well as cataplexy (temporary paralysis of voluntary muscles). The prevalence of narcolepsy in Europe and North America is approximately one in two thousand individuals. Narcolepsy affects males and females at roughly the same ratio. Onset occurs in early childhood or adolescence with a higher incidence of the development of emotional (depression), cognitive (attention problems), and metabolic (obesity) disturbances over time. Its association with certain environmental triggers (seasonal pathogen exposure), genetic susceptibility (strong association with the human leukocyte antigen), T-cell receptor and other immune loci implicate an immuno-pathological process leading to the loss of orexin- producing neurons. Several studies in both animal models as well as human samples have been published in which pathogenic T-cells are hypothesized to be the main culprits contributing to the selective destruction and dysregulation of orexin-producing neurons in the hypothalamus. Here, we investigate the autoimmune-mediated theory further by comparing the transcriptome of functional CD4 and CD8 T-cell subsets (naive, effector, effector memory, central memory) isolated from the peripheral blood mononuclear cells of narcolepsy patients as well as healthy donors and individuals suffering from other sleep disorders. Our aim is to determine the specific contributions of each T-cell compartment and subset to the development of narcolepsy.