Activité anti-tumorale de la voie XBP1 dans les leucémies aiguës myéloïdes

Anti-tumor activity of xbp1 pathway in acute myeloide leukemia

• Auteur / Autrice : Manon Jaud
• Direction : Christian Touriol
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 22/06/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Réticulum endoplasmique

Résistance aux médicaments

Chimiothérapie

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

XBP1

UPR

Leucémie aiguë myéloïde

Stress du réticulum stress

Chimiothérapie

Différenciation

Résistance

Apoptose

MIR-22

Sirtuine1

MIR-148A-3P

XBP1

UPR

Acute myeloide leukemia

Endoplasmic reticulum stress

Chemotherapy

Differentiation

Resistance

Apoptosis

MIR-22

Sirtuin1

MIR-148A-3P

Résumé

Les Leucémies Aigües Myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes, caractérisées par un l'expansion de blastes leucémiques, des progéniteurs myéloïdes bloqués à différents stades de leur différenciation, qui colonisent la moelle osseuse, puis le sang, pour enfin s'infiltrer dans différents tissus et former des métastases. Le traitement de référence de ces hémopathies repose sur une chimiothérapie classique associant de l'Aracytine à une anthracycline. Cependant, de fréquentes rechutes sont observées et sont marquées par une chimiorésistance des patients. De façon intéressante, une étude clinique menée par Schardt et collaborateur a révélé un lien entre l'activation de XBP1, un facteur de transcription exprimé dans le cadre du stress du Réticulum Endoplasmique, et un meilleur pronostic chez les patients atteint de LAM. Dans le but de préciser le rôle de XBP1 dans ces pathologies, nous avons développé un modèle permettant l'expression conditionnelle de XBP1, sous contrôle d'un promoteur sensible à la doxycycline, dans des lignées cellulaires de LAM. Nos résultats démontrent qu'une activation soutenue de XBP1 conduit à l'apoptose des cellules in vitro et in vivo. De plus, une activation plus modérée de XBP1 conduit à une chimiosensibilisation à l'Aracytine in vitro et in vivo. Enfin, une activation chronique de XBP1 déverrouille la différenciation myéloïde in vitro et in vivo. Par le biais d'analyses à grande échelle, nous avons identifiées deux cibles transcriptionnelles non-codantes de XBP1, miR-22-3p et miR-148a-3p, qui récapitulent à elles seules les phénotypes liés à l'expression de XBP1. L'expression de miR-22 induit l'apoptose et sensibilise à l'Aracytine via la diminution de l'expression de la protéine SIRT1. De plus, l'expression chronique de miR-22 et miR-148 inhibent respectivement l'expression de c-MYB et HEX, deux facteurs de transcription impliqués dans la répression de la différenciation myéloïde. L'ensemble de nos résultats démontrent non seulement une activité anti-leucémique du facteur de transcription XBP1, mais mettent également en lumière l'importance de ses cibles non codantes dans les mécanismes moléculaires sous-jacents.

Acute Myeloid Leukaemia (AML) is a rare and highly fatal haematological disorder, characterized by progressive invasion of bone marrow, circulating blood and peripheral organs by abnormal myeloid progenitors named blasts. Blasts are defined by differentiation blockade, and keep typical features of myeloid progenitors, like high proliferation rate and survival increased. AML treatment is based on chemotherapy combining Aracytin with anthracyclin, which mainly target proliferative cells. However, relapses are frequently observed, associated with chemoresistance. Interestingly, a clinical study links ER-stress-related transcription factor XBP1 expression to favourable outcome in AML. In order to precise the role of XBP1 on AML, we developed a tetracycline-inducible XBP1 model in leukemic cell lines. Our studies clearly demonstrate that the sustained activation of XBP1 expression induce apoptosis both in vitro and in vivo, whereas a moderate XBP1 expression sensitizes cells to chemotherapeutic treatments. Finally, a chronic activation of XBP1 in AML cells expression unlock myeloid differentiation both in vitro and in vivo. Using ChIP-sequencing, RNA-sequencing and micro-RNA sequencing data, we identified two specific-XBP1s-non-coding targets, miR-22 and miR148a-3p, which recapitulate XBP1-related phenotypes. XBP1 transcriptional activation of miR-22 significantly suppresses viability and sensitizes leukemic cell to chemotherapy, through SIRT1 protein knockdown. Moreover, chronic expression of miR-22 and miR148a-3p inhibit respectively C-MYB and HEX expression, two transcription factors related to repression of myeloid differentiation, leading to myeloid differentiation progression. Taking together, these results show XBP1 anti-leukemic effects, through its non-coding targets implication in molecular mechanisms.