Rôle des interactions entre les nocicepteurs et les mastocytes dans le développement de l’inflammation cutanée

Role of mast cell-nociceptor interactions in the development of skin inflammation

• Auteur / Autrice : Nadine Serhan
• Direction : Nicolas Gaudenzio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 28/09/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Joost Van Meerwijk
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Amaury Francois, Audrey Nosbaum
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ulrich Blank, Sophie Ugolini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Eczéma constitutionnel

Maladies chroniques

Inflammation

Peau

Mots clés libres

Dermatite atopique

Peau

Interaction neuro-immune

Mastocytes

Neurones Sensoriels

Stress prénatal

Dermatite atopique

Skin

Prenatal stress

Mast cells

Sensory neurons

Neuro-immune interaction

Résumé

La peau est un organe complexe hébergeant diverses cellules immunitaires et innervé par un réseau de neurones sensoriels nociceptifs. La perturbation de l’homéostasie de cet organe peut contribuer au développement de pathologies inflammatoires cutanées associées à une immunité de type 2 exacerbée, comme dans la dermatite atopique (DA). La DA est une pathologie inflammatoire chronique de type 2 caractérisée par des démangeaisons sévères et une hypersensibilité à des substances environnementales comme les acariens de poussière. Les mastocytes sont des cellules effectrices spécialisées qui, suite à leur activation par différents stimuli, dégranulent et libèrent des médiateurs pro-inflammatoires. Situées en contact étroit avec les terminaisons nerveuses, ces cellules captent un panel de signaux provenant de ces fibres via les récepteurs qu’elles expriment, particulièrement le récepteur MRGPRB2 liant les substances cationiques, y compris la substance P. La substance P est un neuropeptide produit par une sous-population de neurones peptidergiques exprimant le canal cationique TRPV1, aussi appelés nocicepteurs. En se basant sur des données cliniques de patients atteints de DA montrant un enrichissement de ces types cellulaires, nous avons émis l’hypothèse qu’un dialogue entre les nocicepteurs et les mastocytes pourrait jouer un rôle clé dans l’inflammation cutanée. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé un modèle murin d’inflammation cutanée qui consiste en la sensibilisation répétée de souris avec deux antigènes fréquemment trouvés dans la peau lésionnelle de patients atteints de DA, l’acarien Dermatophagoides farinae et l'entérotoxine SEB de Staphylococcus aureus. Les souris traitées ont développé des lésions cutanées sévères de type DA et une réponse immunitaire de type 2 systémique et spécifique des acariens utilisés. En l’absence de neurones TRPV1+, de substance P, ou de mastocytes MRGPRB2+, les souris ont été majoritairement protégées de l’inflammation. Enfin, par imagerie intravitale, nous avons observé que l’injection des acariens de poussière dans la peau activait les nocicepteurs à produire la substance P qui, à son tour, induisait la dégranulation des mastocytes adjacents par l’intermédiaire de l’activation du récepteur MRGPRB2. Dans l’ensemble, mes travaux de thèse montrent que les nocicepteurs cutanés TRPV1+ Tac1+ et les mastocytes MRGPRB2+ forment des clusters capables de détecter des allergènes et déclencher une inflammation allergique de la peau. Dans la continuité de ces découvertes, nous étudions actuellement comment le stress prénatal peut avoir des effets durables sur la santé, notamment au niveau de l’homéostasie de la peau. Nos données préliminaires indiquent que le stress prénatal, non seulement perturbe le système immunitaire cutané, mais aussi dérégule la perception de sensations mécaniques dans les souris adultes. Mes travaux se tournent dès à présent vers la compréhension des mécanismes sous-jacents qui régulent ce phénomène biologique.

The skin is a complex organ of protection, sensation and regulation, enclosing diverse cell networks which are mainly responsible of maintaining homeostasis by preventing any imbalance that could result in altered organ function. Altered tissue sensitivity to various environmental triggers contributes to the development of allergic skin inflammation such as atopic dermatitis (AD). AD is a chronic relapsing inflammatory skin disease described by an exacerbated sensitivity to otherwise innocuous environmental substances. Many reports have suggested that particular cell types, possibly responding to these antigens and found in the skin, are key players of this disease, particularly mast cells and sensory neurons. Mast cells are tissue-resident immune cells expressing a transcriptional signature of genes encoding neuropeptide receptors, such as MRGPRB2 that binds the neuropeptide Substance P. A cutaneous peptidergic subpopulation of sensory neurons expressing the cationic channel TRPV1 is highly positive for Tac 1, the gene encoding SP. These neurons, also called nociceptors, may be involved in AD manifestations by promoting itch and scratching behavior. Clinical evidence showed an important enrichment of these cell types and their products in the skin of AD patients, suggesting a potential function in the development of type 2 skin inflammation. Based on all these elements, we hypothesized that neuro-immune interactions between mast cells and nociceptors could regulate the development of allergic skin inflammation. We used an AD-like mouse model that consists of repeated epicutaneous exposures to two antigens found together in the lesional skin of AD patients, the house dust mite (HDM) Dermatophagoides farinae and the bacterial exotoxin SEB from Staphylococcus aureus. Treated mice displayed moderate to severe AD-like lesions featuring pathological traits similar to human AD and a type 2 immune response specific of HDM. In vivo ablation of TRPV1+ neurons, deletion of Tac1 gene or genetic inactivation of the mast cell-restricted cationic receptor MRGPRB2 significantly reduced the development of allergic skin inflammation and its associated features, highlighting a substantial role for MRGPRB2+ mast cells and Substance P-producing sensory neurons in the pathology. Combining intravital imaging and genetic approaches, we also observed that activated TRPV1+ Tac1+ nociceptors induced the degranulation of contiguous mast cells in the skin, through the release of substance P and consequent activation of MRGPRB2. Our data thus indicate that exposures to domestic allergens trigger the activation of MC-nociceptor functional knots in the skin, which represents a key early event regulating the development of allergic skin inflammation. In keeping with these results, we are now trying to understand how prenatal stress could confer long-lasting effects by modulating the course of development of the immune and nervous systems. Our preliminary data revealed that prenatal stress, not only impaired the cutaneous immune system of adult offspring, but also modified the mice mechanoception capability and sensitivity. Based on all these data, we are currently trying to unveil the underlying mechanisms behind this biological phenomenon and study whether prenatal stress could affect the susceptibility of offspring to develop skin inflammation.