Évaluation et optimisation du potentiel thérapeutique d'un dendrimère anti-inflammatoire par sa formulation dans des vésicules catanioniques pour le traitement topique du psoriasis

Assessment and optimization of the therapeutic potential of an anti-inflammatory dendrimer by its formulation in catanionic vesicles for the topical treatment of psoriasis

• Auteur / Autrice : Ranime Jebbawi
• Direction : Rémy Poupot, Muriel Blanzat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 12/02/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Toulouse ; 2021-....) - Chimie des colloïdes, polymères & assemblages complexes (Toulouse ; 2023-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Cadiergues, Hervé Bachelez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylviane Muller, Sylviane Lesieur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Absorption cutanée

Dendrimères

Thérapeutique

Psoriasis

Mots clés libres

Psoriasis

Inflammation

Formulation

Dendrimère ABP

Application cutanée

Vésicules catanioniques

Système d’administration cutanée

Pénétration cutanée

Modèle de psoriasis induit par l’imiquimod

Psoriasis

Inflammation

Formulation

ABP dendrimer, topical application

Catanionic vesicles

Skin drug delivery system

Skin penetration

Imiquimod-induced psoriasis model

Résumé

Le psoriasis est une dermatose inflammatoire chronique. Les lésions psoriasiques sont caractérisées par une prolifération anormale des kératinocytes, une dilatation des vaisseaux sanguins dermiques et une infiltration de cellules inflammatoires dans la peau. Malgré l’efficacité des traitements anti-psoriasiques, leurs effets secondaires limitent leur utilisation à long terme. Plusieurs études réalisées dans nos équipes ont montré qu’un dendrimère de type Poly(PhosphorHydrazone) à terminaisons Azabisphosphonate, nommé ABP, présente des propriétés anti-inflammatoires in vitro et dans des modèles animaux de maladies inflammatoires chroniques. L’objectif de notre étude est d'évaluer et d’optimiser le potentiel thérapeutique de l’ABP comme une nouvelle approche pour le traitement du psoriasis. Nous avons montré que l’administration cutanée de l’ABP dans un tampon physiologique, sans formulation particulière, réduit significativement l’inflammation induite par l’imiquimod chez les souris. Toutefois, l'efficacité thérapeutique du dendrimère ABP pour le traitement topique du psoriasis doit être améliorée. En effet, la structure complexe et les propriétés de barrière du stratum corneum, mais aussi les propriétés physico-chimiques du dendrimère ABP limitent sa pénétration cutanée et donc son efficacité thérapeutique par voie cutanée. Afin de maximiser ses effets thérapeutiques, nous avons donc formulé le dendrimère dans un système de vectorisation innovant, des vésicules catanioniques tricaténaires dérivées de sucre. Ces vésicules catanioniques, développées dans notre équipe, sont formées d’une bicouche de deux tensioactifs de charges opposées. Outre leur biocompatibilité, ces vésicules catanioniques ont déjà démontré leur capacité à promouvoir la pénétration cutanée d’actifs quand leur bicouche est à l’état fluide. Après l’optimisation de la formulation du dendrimère dans les vésicules catanioniques, nous avons obtenu des vésicules stables et capables d’encapsuler environ 80% du dendrimère. Nous avons également montré que l’insertion du dendrimère dans la membrane des vésicules la rend fluide à la température de la peau. Nos études ex vivo, sur différents modèles de peaux, ont montré que la formulation du dendrimère dans les vésicules catanioniques permet une pénétration cutanée profonde du dendrimère. Enfin, des études menées sur le modèle murin de psoriasis induit par l’imiquimod ont démontré l’apport de la formulation TriCat/ABP-A dans l’amélioration des lésions psoriasiques induites par l’IMQ. L’ensemble de nos résultats mettent en avant l’efficacité de la formulation dans l’administration du dendrimère dans les couches cutanées profondes pour le traitement du psoriasis.

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease. It is characterized by an abnormal proliferation of keratinocytes, dilation of dermal blood vessels and an infiltration of inflammatory cells into the skin. Although effective, the side effects of anti-psoriatic treatments limit their long-term use. A Poly(PhosphorHydrazone) dendrimer capped with AzaBisPhosphonate groups, called ABP, has previously been shown to have anti-inflammatory properties both in vitro and in animal models of chronic inflammatory diseases. The aim of our study is to assess and optimize the therapeutic potential of ABP dendrimer as a new approach for psoriasis therapy. We have shown that ABP dendrimer applied topically in physiological buffer, without specific formulation, significantly reduced the inflammation induced by imiquimod in mice. However, the therapeutic efficacy of the ABP dendrimer for the topical treatment of psoriasis should be improved. The barrier properties of the stratum corneum and physicochemical properties of the ABP dendrimer both contribute to limit its skin penetration and therefore its therapeutic efficacy by topical route. In order to maximize its therapeutic effects, we have formulated the dendrimer in an innovative delivery system, sugar- derived tricatenar catanionic vesicles. These catanionic vesicles, developed in our team, are formed from a bilayer of two opposite charges surfactants. In addition to their biocompatibility, these catanionic vesicles have previously demonstrated their ability to promote skin penetration of active ingredients when their bilayer is in fluid state. After optimization of dendrimer formulation in catanionic vesicles, we obtained stable vesicles capable of encapsulating approximately 80% of the dendrimer. We have also shown that the insertion of the dendrimer into the vesicular bilayer makes it fluid at skin temperature. Our studies ex vivo have successfully shown that the formulation of dendrimer in catanionic vesicles allows deep skin penetration of the dendrimer into the viable epidermis and dermis. Finally, we have demonstrated that TriCat / ABP-A formulation improves the efficacy of dendrimer in murine model of psoriasis induced by imiquimod. Altogether, our results highlight the potential of this innovative formulation to deliver dendrimer to the deeper skin layers for the treatment of psoriasis.