Quantification automatique de métabolites dans un spectre RMN et application à la description de la maturité périnatale chez le porc

Automatic metabolite quantification in NMR spectra and application to perinatal mortality description in pigs

• Auteur / Autrice : Gaëlle Lefort
• Direction : Nathalie Villa-Vialaneix, Rémi Servien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques
• Date : Soutenance le 02/07/2021
• Etablissement(s) : Toulouse 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, informatique et télécommunications (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées (Toulouse)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Ruiz-Gazen, Jaap Van Milgen, Etienne Thévenot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kim-Anh Lê Cao, Patrick Giraudeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résonance magnétique nucléaire

Métabolomique

Mots clés libres

Sélection de variables

Tests multiples

Alignement de spectres

Metabolomics

Variable selection

Multiple testing

Spectra alignment

Résumé

Parmi les nombreuses données omiques qui décrivent le fonctionnement biologique d’un organisme, le métabolome suscite un intérêt croissant car il est plus proche des phénotypes d’intérêt et qu’il a donc avoir un potentiel important pour la recherche de biomarqueurs. La spectrométrie par résonance magnétique nucléaire (RMN) est une technologie haut-débit qui produit des spectres caractéristiques du mélange complexe de métabolites présents dans un échantillon d’intérêt. Cependant, leur interprétation biologique est difficile car ceux-ci ne donnent pas une mesure explicite des différentes quantités de métabolites présents dans l’échantillon.U ne approche prometteuse pour l’analyse de ces données consiste à identifier et quantifier les métabolites présents dans le mélange complexe à partir de son spectre et à réaliser l’analyse statistique sur les résultats de cette quantification. Une première partie de cette thèse a consisté en l’amélioration d’une méthode de quantification existante, ASICS, ainsi qu’à son implémentation dans un package R/Bioconductor. Une nouvelle méthode, prenant en compte l’ensemble des spectres d’une expérience lors de la quantification, a aussi été proposée dans le but d’améliorer la fiabilité des résultats. Un second volet de cette thèse concerne l’application de cette méthode au problème de mortalité néonatale des porcelets et plus précisément à la description des mécanismes impliqués dans la mise en place de la maturité. L’analyse des spectres RMN de plasma, d’urine et de liquide amniotique de fœtus en fin de gestation a permis d’identifier des voies métaboliques impliquant de nombreux acides aminés et sucres (croissance et apport d’énergie) ainsi que le métabolisme du glutathion (stress oxydatif).

Among all the omics data which characterize the biological functioning of an organism, metabolomics is a promising approach in systems biology for phenotype characterization orbio marker discovery. 1H Nuclear Magnetic Resonance (NMR) is a high-throughput technology that allows to obtain characteristic spectra of a complex mixture of metabolites present in a sample of interest. However, the analysis of 1H NMR spectra remains difficult, mainly due to the fact that the measure of different amounts of metabolites present in the sample is indirect with this technique. A promising approach for the analysis of such data is to identify and quantify metabolites present in the complex mixture from its spectrum and to perform the statistical analysis on the results of this quantification. A first part of this thesis consists in improving an existing method of metabolite quantification, named ASICS, and in its implementation in an R/Bioconductor package. A new method that integrates information obtained from several complex spectra of the same experiment during the quantification process is also proposed in order to improve the reliability of the results. A second part of this thesis concerns the application of this method to a problem of neonatal mortality in piglets and more precisely the description of the mechanisms involved in the establishment of maturity. Analysis of NMR spectra of plasma, urine and amniotic fluid from late gestation fetuses allow to identify metabolic pathways involving numerous amino acids and sugars (growth and energy supply) as well as glutathione metabolism (oxidative stress).