Analyses des causes génétiques du syndrome de micro-délétion du 16p11.2 et de l’impact de la protéine majeure de la voute (MVP) et de son interaction avec MAPK3 dans la physiologie cérébrale

Deciphering the genetic basis of the autism-associated 16p11.2 micro-deletion syndrome and the impact of the Major Vault Protein in association with MAPKinase pathway on brain physiology

• Auteur / Autrice : Perrine Kretz
• Direction : Binnaz Yalcin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/03/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Veinante
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Gavériaux-Ruff, Pierre Billuart
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Philippe, Laurence Goutebroze

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Génétique

Troubles du spectre de l'autisme

Mots clés libres

Génétique de la souris

Troubles du spectre autistique

Anatomie cérébrale

Protéine majeure de la voute

Mouse genetic studies

Autism spectrum disorders

Brain anatomy

Major vault protein

Résumé

En utilisant des modèles génétiques murins, nous avons cherché à identifier lequel des 30 gènes du locus 16p11.2, associé à l'autisme, provoque des phénotypes neuroanatomiques. Nous montrons, contrairement aux études précédentes, que plusieurs gènes cartographiés dans cette région interagissent pour réguler la taille du cerveau et que les souris femelles présentent beaucoup moins de phénotypes. La protéine majeure de la voûte (MVP) est une protéine hautement conservée présente dans les cellules eucaryotes dont la fonction n'est toujours pas comprise. Dans cette étude,nous montrons que Mvp est le principal gène responsable des phénotypes neuroanatomiques, et qu’il régule la morphologie des neurones, après la naissance et spécifiquement chez les mâles. Nous démontrons également que la double délétion Mvp::Mapk3 restore le phénotype, suggérant que MVP et ERK sont impliqués dans la même voie de signalisation, par un potentiel rétrocontrôle négatif exercé par MVP sur ERK. Nos résultats fournissent la première preuve de l'implication de la voûte dans la régulation de la taille du cerveau des mammifères et des structures limbiques.

Using mouse genetic studies, we set out to identify which of the 30 genes causes brain size and neuroanatomical phenotypes at the autism-associated 16p11.2 locus. We show that multiple genes mapping to this region interact to regulate brain size in contrast to previous studies, with female mice exhibiting far fewer neuroanatomical phenotypes. The major vault protein (MVP), the main component of the vault organelle, is a highly conserved protein found in eukaryotic cells, yet its function is not understood. Here, we find MVP expression specific to the limbic system and show that Mvp is the top driver of neuroanatomical phenotypes, regulating the morphology of neurons, postnatally and specifically in male. We also demonstrate that the double hemideletion Mvp::Mapk3rescues the brain size phenotype of Mvp-deficient male mice, suggesting that MVP and ERK are involved in the same signalling pathway in vivo with MVP possibly acting as an upstream regulator for ERK signalling controlling brain size. Our results provide the first evidence for the involvement of the vault organelle in the regulation of the mammalian brain size and limbic structures.