Déficits précoces de la cognition et de la connectivité cérébrale chez la Souris AppNL-F/MAPT : modélisation du stade prodromal de la maladie d'Alzheimer

Early memory deficits and extensive brain network disorganization in the AppNL-F/MAPT double knock-in mouse model of familial Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Christopher Borcuk
• Direction : Chantal Mathis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/04/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Guy Ayikoe Mensah-Nyagan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît Delatour, Pascale Schumann-Bard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles de la mémoire

Modèles animaux

Troubles de la cognition

Génétique

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Connectivité fonctionnelle

Mémoire associative

Alzheimer’s disease

Functional connectivity

Associative memory

Résumé

Un défi crucial dans la recherche actuelle sur la maladie d'Alzheimer (MA) est de clarifier la relation entre la neuropathologie précoce et le dysfonctionnement du réseau. Dans le présent travail, le modèle de nouvelle génération AppNL-FxMAPT double knock in (dKI) a été utilisé pour évaluer les premiers stades de la MA. L'étape initiale de la pathologie tau était limitée à la région périrhinale-entorhinale, épargnant l'hippocampe. Ce signe neuropathologique discret a coïncidé avec des déficits de la mémoire associative objet-lieu, l'une des formes les plus précoces de mémoire de reconnaissance affectée chez les personnes à risque de développer la MA. Des analyses de l'activation de c-Fos en fonction de la tâche ont été effectuées dans des régions sensibles à la pathologie précoce de la MA, et ont révélé une diminution de l'efficacité du réseau pendant la récupération de la mémoire, vraisemblablement due à une réduction du flux d'informations à travers le cortex rétrosplénial. Nos résultats suggèrent que la pathologie tau périrhinale-entorhinale précoce est associée à une hyperactivité locale qui se propage vers des régions connectées telles que le claustrum, le cortex préfrontal médian et, finalement, le pivot rétrosplénial clé qui est nécessaire pour relayer le flux d'informations du lobe frontal au lobe temporal.

A critical challenge in current research of Alzheimer’s disease (AD) is to clarify the relationship between early neuropathology and network dysfunction. In the present work, the new generation AppNL-FxMAPT double knock in (dKI) model was used to evaluate early stages of AD. The initial step of tau pathology was restricted to the perirhinal-entorhinal region, sparing the hippocampus. This discrete neuropathological sign coincided with deficits in object-place associative memory, one of the earliest recognition memory forms affected in individuals at risk for developing AD. Analyses of task-dependent c-Fos activation were carried out in regions susceptible to early AD pathology, and revealed decreased network efficiency during memory retrieval, likely due to reduced information flow through the retrosplenial cortex. Our results suggest that early perirhinal-entorhinal tau pathology is associated with local hyper-activity which spreads towards connected regions such as the claustrum, the medial prefrontal cortex and ultimately the key retrosplenial hub which is needed to relay information flow from frontal to temporal lobes.