Fonction et régulation du gène homéotique Cdx2 dans les leucémies aiguës

Function and regulation of the homeotic gene Cdx2 in acute leukemia

• Auteur / Autrice : Ava Galland
• Direction : Claire Domon-Dell
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Monique Dontenwill
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Namour, Philippe Kastner
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Éric Solary, Emmanuelle Clappier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Expression génique ectopique

Génétique

Leucémie aigüe

Facteurs de transcription CDX2

Mots clés libres

CDX2

Oncogène

Leucémie aiguë

TGF-β

Hématopoïèse

Epigénétique

CDX2

Oncogene

Acute leukemia

TGF-β

Hematopoiesis

Epigenetic

Résumé

CDX2 est gène homéotique exerçant de nombreuses fonctions au cours du développement embryonnaire. Son expression est restreinte au niveau de l’épithélium intestinal chez l’adulte, où il participe au maintien de l’identité et de l’homéostasie intestinale, et exerce une fonction de suppresseur de tumeur. Une expression ectopique de CDX2 est observée dans la moelle osseuse de 80% des patients atteints de leucémie aiguë, où il est oncogénique. Les mécanismes menant à cette activation aberrante et à l’oncogenèse induite sont inconnus. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à sa fonction oncogénique dans le compartiment hématopoïétique en y induisant son expression dans un modèle murin. Celui-ci développe des leucémies aiguës myéloïdes, caractérisées par une expansion de monocytes immatures. Le blocage de leur maturation fait notamment intervenir une diminution de la signalisation par la voie du TGF-β. J’ai d’autre part initié une étude épigénétique globale visant à étudier les mécanismes de régulation du gène Cdx2, via l’identification de enhancers responsables de son expression dans 3 contextes cellulaires différents.

CDX2 is a homeotic gene with many functions during the embryonic development. Its expression is restricted to the intestinal epithelium in adults, where it participates in the maintenance of intestinal identity and homeostasis, and has a tumor suppressor function. Ectopic expression of CDX2 is observed in the bone marrow of 80% of patients with acute leukemia, where it is oncogenic. The mechanisms leading to this aberrant activation and induced oncogenesis are unknown. During my thesis, I investigated its oncogenic function in the hematopoietic compartment by inducing its expression in a mouse model. This model develops acute myeloid leukemia,characterized by an expansion of immature monocytes. The blockage of their maturation involves a decrease of the TGF-β signaling pathway. I also initiated a global epigenetic study aiming at studying the regulation mechanisms of the Cdx2 gene, via the identification of enhancers responsible for its expression in 3 different cellular contexts.