Rôle de l'hypoxie dans l'immunothérapie des ostéosarcomes pédiatriques ciblant le GD2

Role of hypoxia in immunotherapy of pediatric osteosarcoma targeting GD2

• Auteur / Autrice : Marina Pierrevelcin
• Direction : Natacha Entz-Werlé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/11/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Emmanuel Kurtz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Redini, Christopher Mueller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Gomez-Brouchet, Franck Verrecchia
• DOI : 10.70675/9d2c6f5dzb23ez4823z9c0fze8ea3c9c8bc7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anoxie

Ostéosarcome

Thérapeutique

Immunothérapie anticancéreuse

Antigènes tumoraux

Mots clés libres

Ostéosarcome

Hypoxie

Macrophages

GD2

Modèles

Osteosarcoma

Hypoxia

Macrophages

GD2

Models

Résumé

L’ostéosarcome (OTS) pédiatrique est une tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents. Le taux de survie globale à 5 ans est de 20% pour les tumeurs métastatiques ou résistantes aux chimiothérapies. Il existe très peu de modèles mimant la tumeur dans son microenvironnement qui permettent une meilleure compréhension de la résistance thérapeutique de ces tumeurs. Nous avons pour ce faire : 1) développé des modèles in vitro en 2D et 3D afin de mimer l’hétérogénéïté inter- et intra- tumorale en y intégrant l’hypoxie et l’interaction avec les macrophages associés à la tumeur. Ces modèles conservent les caractéristiques histologiques, cellulaires et moléculaires de l’ostéosarcome du patient dont est issu le modèle. 2) montré que l’inhibition fonctionnelle de la protéine HIF-1 par l’irinotecan induit une diminution de la confluence et de la migration cellulaire d’ostéosarcomes. Le ciblage du GD2 par le dinutuximab bêta combiné à l’irinotécan a un effet synergique qui s’amplifie en présence de macrophages dans l’environnement de ces cellules tumorales.

Pediatric osteosarcoma (OTS) is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents. The 5-year overall survival rate is 20% for metastatic or chemotherapy-resistant tumors. There are only few models that mimic the tumor in its micro-environment that allow a better understanding of the therapeutic resistance of these tumors. We have for now : 1) developed integrative 2D and 3D in vitro models to mimic inter and intra- tumor heterogeneity, associating the tumor with hypoxia and interaction with macrophages. These models retain the histological, cellular, and molecular characteristics of the patient’s osteosarcoma from which they were originally derived. 2) showed that functional inhibition of HIF-1 with irinotecan induces a decrease in the proliferation and migration of osteosarcoma cells. Targeting GD2 with dinutuximab beta combined with irinotecan led to a synergistic effect which is promoted by the presence of macrophages in the OTS environment.