Rôle fonctionnel de Claudin-1 comme médiateur et cible thérapeutique de la fibrogénèse et de la carcinogénèse hépatique

The functional role of Claudin-1 as a mediator and therapeutic target in liver fibrogenesis and hepatocarcinogenesis

• Auteur / Autrice : Natascha Larissa Röhlen
• Direction : Thomas Baumert, Catherine Schuster
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hépatogastroentérologie
• Date : Soutenance le 21/09/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201.-....)
• Jury : Président / Présidente : Gabriel Malouf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Richard Moreau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Tobias Böttler, Magdalena Filipowicz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Foie

Thérapie moléculaire ciblée

Thérapeutique

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

CHC

CLDN1

Fibrose hépatique

HCC

CLDN1

Liver fibrosis

Résumé

La fibrose hépatique et le carcinome hépatocellulaire (CHC) constituent des problèmes majeurs de santé publique. L’absence de thérapies anti-fibrotiques approuvées et l’efficacité limitée des options thérapeutiques actuelles pour les patients atteints de CHC avancé démontrent l’urgence à adresser ce besoin médical non résolu. La claudine-1 (CLDN1) est une protéine membranaire qui intervient dans l'adhésion des cellules et dans la signalisation cellulaire. En utilisant des anticorps monoclonaux (mAb) ciblant la forme non-jonctionnelle de CLDN1, nous avons étudié le potentiel de CLDN1 à être une cible thérapeutique pour lutter contre la fibrose hépatique et le CHC. En effet, des mAb CLDN1 ont montré des effets anti-fibrotiques, chimiopréventifs et anti-tumorigènes très significatifs dans plusieurs modèles de fibrose hépatique avancée et de CHC. Des études mécanistiques ont révélé que l'AcM CLDN1 est impliqué dans la différenciation cellulaire ainsi que dans la signalisation cellulaire. Ces données révèlent que CLDN1 non-jonctionnelle est une nouvelle cible pour le traitement de la fibrose hépatique et pour la chimioprévention et la thérapie du CHC.

Liver fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC) are major public health burden. However, approved antifibrotic therapies are absent and current treatment options for patients with advanced HCC show only limited efficacy. Thus, an urgent medical need exists for the development of new therapies to treat advanced liver disease and HCC. Claudin-1 (CLDN1) is a cell membrane protein mediating cell adhesion and signaling. Using monoclonal antibodies (mAbs) targeting non-junctional CLDN1, we aimed to investigate the role of CLDN1 as a therapeutic target for liver fibrosis and HCC. In fact, CLDN1 mAbs showed marked and significant antifibrotic, chemopreventive and anti-tumorigenic effects in several patient-derived cell-based, ex vivo and in vivo models of advanced liver fibrosis and HCC. Mechanistic studies suggested CLDN1 mAb to interfere with cell differentiation as well as cell signaling. These data indicate non-junctional CLDN1 as a novel target for treatment of advanced liver fibrosis, HCC chemoprevention and HCC therapy.