Etude fonctionnelle du complexe Elongator de son activité aux maladies : caractérisation de Kti12, un cofacteur avec un domaine kinase

Functional study of the Elongator complex from activity to diseases : characterization of Kti12, a cofactor with a kinase domain

• Auteur / Autrice : Monica Peña Luna
• Direction : Bertrand Séraphin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 21/09/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Drouard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Béatrice Golinelli-Pimpaneau, Herman Van Tilbeurgh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Élongation (biologie moléculaire)

Protéines -- Modifications posttraductionnelles

Mots clés libres

Complexe Elongator

Kti12

Kti14

ARNt

Modifications post-transcriptionnelles

Wobble base

Elongator complex

Kti12

Kti14

TRNA

Post-transcriptional modification

Wobble base

Résumé

Les altérations de modifications post-transcriptionnelles de l'ARN sont impliquées dans troubles neurologiques et cancer. Ainsi, des mutations du complexe Elongator, dont le rôle principal est de modifier les U à la position « wobble » des ARNt, sont importants car elles modulent la précision de la traduction. Elongator nécessite l'activité des cofacteurs KTI. Les rôles des protéines Kti12 et Kti14 restant mal définis, mon projet vise à déchiffrer leurs activités moléculaires en utilisant la levure S. cerevisiae comme modèle. Mes résultats indiquent que Kti12 est composé de 2 domaines : un domaine N- terminal (NTD) présentant des similitudes avec les kinases et un domaine C-terminal (CTD) liant l'ARN. Nous proposons un modèle impliquant le recrutement de Kti14 par le NTD de Kti12 pour phosphoryler Elp1, stimulant ainsi Elongator. Mes résultats établissent une base pour déchiffrer les fonctions de Kti12 et Kti14 et le lien avec du complexe Elongator.

Alterations of post-transcriptional modifications of RNA play a major role in neurological disorders and cancer. Of these, mutations affecting the Elongator complex, whose main function is to modify uridine at the wobble position of tRNAs, are particularly important because they modulate translation accuracy. Several cofactors of the KTI protein family are crucial for the Elongator activity. The precise roles of cofactors Kti12 and Kti14 remain ill-defined; thus, my project aims at deciphering their molecular activities using yeast S. cerevisiae as a model. My results indicate that Kti12 comprises 2 domains: an N-terminal domain (NTD) with sequence similarities to kinases and a C-terminal domain (CTD) with RNA binding properties. We propose a new model of action where Kti14 is recruited by the Kti12NTD in order to phosphorylate Elongator subunit Elp1. My results provide a solid basis to elucidate precise functions of Kti12 and Kti14 and their link with the Elongator complex.