Effets d’inhibiteurs de tyrosine kinase de première et troisième génération associés à l’irradiation dans le cancer du poumon non à petites cellules présentant un réarrangement du gène ALK

Effects of first and third generation ALK inhibitors associated to irradiation in ALK positive non-small cell lung cancer

• Auteur / Autrice : Delphine Antoni
• Direction : Jocelyn Ceraline, Georges Noel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance le 11/08/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Anne Olland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ulrike Schick
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Verrelle, Olivier Pradier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Génétique

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Mots clés libres

Carcinome broncho-pulmonaire non à petites cellules

ALK

Inhibiteurs de tyrosine kinase

Radiothérapie

Non-small cell lung cancer

Anaplastic lymphoma kinase gene (ALK)

ALK inhibitors

Radiotherapy

Résumé

Depuis la découverte du réarrangement EML4-ALK en 2007, la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules a évolué avec l’efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI). Cette étude a évalué les effets de l’irradiation (IR) combinée à un TKI de 1ère et 3ème génération (Crizotinib et Lorlatinib) sur 3 lignées cellulaires de cancer pulmonaire A549 (ALK-), 185IG et H2228 (ALK+). Un effet suggérant une radiosensibilisation a été observé sur la lignée 185IG avec les deux TKI. Cet effet était augmenté lorsque le TKI était administré après l’IR comparé à la séquence inverse. Nous avons observé un effet radioprotecteur du Crizotinib avant IR sur la lignée A549. Aucun effet significatif en termes de radiosensibilisation n’a été observé sur la lignée H2228. Le Crizotinib et le Lorlatinib augmentent l’induction des dommages à l’ADN et l’apoptose après l’IR dans les lignées 185IG et H2228 suggérant un défaut des mécanismes de réparation de l’ADN (recombinaisons homologue et non homologue). Ces résultats pourraient influencer la stratégie thérapeutique combinée associant l’IR aux TKIs pour les patients présentant un CBNPC avec réarrangement du gène ALK.

The management of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with chromosomal rearrangements of the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) has become challenging these past years. The efficacy of the tyrosine kinase inhibitor (ALK inhbitor) may discuss the place of combined treatment with irradiation (IR). We aimed to investigate the effects of combined IR and Crizotinib or Lorlatinib in A549 (ALK-) and 185IG or H2228 cell lines (ALK+). In the current study, 185IG could be sensitized by the combination of Crizotinib or Lorlatinib with IR. This radiosensitizing effect was higher when ALK inhibitors were administrated after IR. Crizotinib seemed to be radioprotective in A549. No significant effect on survival has been observed in H2228. Also, results suggest that Crizotinib and Lorlatinib after IR could increase the induction of DNA damages due to IR and apoptosis in a panel of 2 ALK+ cell lines, compared to ALK inhibitor before IR, suggesting that the administration of ALK inhibitors after IR increased the unrepaired radiation damages or residual DNA breaks caused by IR. These results could influence the clinical combination strategy for ALK+ NSCLC treatment.