Complexes à base de lanthanides en tant que systèmes intégrés multifonctionnels en théranostique photodynamique

Lanthanide-based complexes as multifunctional integrated systems in photodynamic theranostics

• Auteur / Autrice : Chen Xie
• Direction : Loïc Charbonnière, Ka-Leung Wong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/07/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Hong Kong Baptist University
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pluridisciplinaire Hubert Curien (Strasbourg ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Aline Nonat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Maury, Hon Wah Lam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théranostique

Porphyrines

Métaux des terres rares

Chimie bioorthogonale

Mots clés libres

Lanthanide

Porphyrine

Photodynamique

Théranostique

Chimie bioorthogonale

Lanthanide

Porphyrin

Photodynamic

Theranostics

Bioorthogonal chemistry

Résumé

Cette thèse présente mes travaux de conception, de préparation et de caractérisation de plusieurs types de nouveaux complexes de lanthanides pour des applications dans le domaine de la théranostique photodynamique. Tous les produits rapportés fonctionnent comme des systèmes intégrés sur lesquels diverses fonctions peuvent être réalisées simultanément. Bien que les termes ''complexes de lanthanides'' et ''théranostique photodynamique'' soient des domaines de recherche relativement larges. Les intérêts spécifiques se concentrent sur l'utilisation des lanthanides et de leurs ligands dans d'éventuelles imageries cliniques et thérapies photodynamiques (PDT). Les lanthanides dont il sera question ici sont principalement Eu(III), Gd(III) et Yb(III), en raison de leurs propriétés spectroscopiques uniques. Les méthodes de diagnostic à utiliser sont l'imagerie moléculaire par lumière visible/proche infrarouge et l'imagerie par résonance magnétique. Les effets médicaux possibles sont justifiés par la génération d'oxygène singulet, une espèce active dans la TPD.Le premier chapitre fournit des descriptions de plusieurs sujets liés aux concepts fondamentaux ou aux techniques appliquées dans mes projets. Bien que certaines sections ne couvrent pas l'évolution de toutes les théories ou le fonctionnement de chaque instrument, tous les éléments clés associés à la discussion qui suit sont élucidés. Pour être plus précis, l'origine des propriétés spéciales des lanthanides et de leurs ligands (porphyrines) est présentée ; le développement de la préparation/caractérisation des complexes de lanthanides est rapporté ; et les principes de la théranostique photodynamique moderne sont expliqués.Le deuxième chapitre présente mon premier projet dans lequel une série de complexes à double étage lanthanide-porphyrine ont été préparés et caractérisés à l'aide de techniques avancées (par exemple, la microscopie à effet tunnel, la spectroscopie d'absorption transitoire et la spectroscopie d'émission NIR à basse température). Grâce à la conception moléculaire stratégique, les complexes rapportés ont montré des performances théranostiques avantageuses par rapport aux analogues précédemment rapportés et à certains composés disponibles dans le commerce.Dans le chapitre III, un objectif toujours présent est d'explorer les agents théranostiques multimodaux avec la meilleure combinaison de techniques d'imagerie et de traitement médical. Mon effort consiste à présenter plusieurs complexes bimétalliques porphyrine-cyclène. Le ligand présentant la capacité de TPD est capable de chélater un ou deux métaux et révèle des effets synergiques. Pour les complexes gallium-gadolinium, une capacité d'imagerie couplée TEP/IRM pourrait être obtenue avec la génération simultanée d'oxygène singulet. Le dernier chapitre vise à combler le vide de la chimie bioorthogonale, un domaine en plein essor qui étudie les réactions chimiques qui se produisent dans des conditions douces et avec une grande spécificité. Cependant, il n'existe que quelques rapports concernant le suivi instantané des réactions bioorthogonales par émission luminescente. Par conséquent, un complexe à base d'Eu(III) a été préparé qui peut traiter une réaction bioorthogonale typique, et l'expansion résultante des ligands a garanti une sensibilisation efficace du chromophore au centre du lanthanide, puis une forte émission visible. En résumé, mes trois projets ont été proposés et terminés dans le but d'étudier le potentiel des complexes de lanthanides comme agents théranostiques photodynamiques. Différentes stratégies moléculaires ont été appliquées pour explorer les ligands optimaux améliorant à la fois les performances spectroscopiques des lanthanides et les effets PDT des porphyrines.

This thesis presents my works in designing, preparing, and characterizing several types of novel lanthanide complexes for application in the fields of photodynamic theranostics. All the reported products are working as integrated systems on which various functions can be achieved simultaneously. Although the terms “lanthanide complexes” and “photodynamic theranostics” are relatively broad research fields. The specific interests are focused on utilizing lanthanides and their ligands in possible clinical imaging and photodynamic therapies (PDT). Lanthanides to be discussed here mainly are Eu(III), Gd(III), and Yb(III) based on their unique spectroscopic properties. The diagnostic methods to be used are molecular imaging by visible/near-infrared light and magnetic resonance imaging. The possible medical effects are justified by the generation of singlet oxygen, an active species in PDT.The first chapter provides descriptions of several topics related to the fundamental concepts or techniques applied in my projects. Although some sections do not cover the evolution of all theories or the operation of every instrument, all key elements associated with the ensuing discussion are elucidated. To be specific, the origin of special properties of lanthanides and their ligands (porphyrins) are introduced; the development of preparing/characterizing lanthanide complexes are reported; and the principles of modern photodynamic theranostics are explained.The second chapter is my first project in which a series of lanthanide-porphyrin double-decker complexes were prepared and characterized with advanced techniques (for example, scanning tunneling microscopy, transient absorption spectroscopy, and low-temperature NIR emission spectroscopy). With the strategic molecular design, the reported complexes showed advantageous theranostic performance over the previously reported analogs and some commercially available compounds.In chapter III, one ever-present goal is to explore multimodal theranostic agents with the best combination of imaging techniques and medical treatment. My effort is to introduce several porphyrin-cyclen bimetallic complexes. The ligand featuring PDT ability is capable of chelating one or two metals and reveals synergistic effects. For the gallium-gadolinium complexes, a possible PET/MRI coupled imaging ability could be achieved with singlet oxygen generation simultaneously.The last chapter is to fill the gap of bioorthogonal chemistry, a rising field investigating chemistry reactions that undergo on mild conditions and with high specificity. However, there are only a few reports concerning the instant monitor of bioorthogonal reactions by luminescent emission. Therefore, a Eu(III)-based complex was prepared which can process a typical bioorthogonal reaction, and the resulting expansion in the ligands guaranteed efficient sensitization from the chromophore to the lanthanide center, and then strong visible emission. In summary, all my three projects were proposed and finished for the purpose of investigating the potential of lanthanide complexes as photodynamic theranostic agents. Different molecular strategies have been applied to explore the optimal ligands improving both the spectroscopic performance of lanthanides and the PDT effects of porphyrins.