Étude par modélisation moléculaire de la reconnaissance du corécepteur CCR5 du VIH-1 par la glycoprotéine virale gp120

Molecular modeling of HIV-1 co-receptor CCR5 recognition by the viral glycoprotein gp120

• Auteur / Autrice : Célien Jacquemard
• Direction : Esther Kellenberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance le 14/01/2021
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Jana de Oliveira Santos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Marcou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jana de Oliveira Santos, Henri Xhaard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs couplés aux protéines G

Dynamique moléculaire

VIH (virus)

Chimie -- Informatique

Mots clés libres

VIH

CCR5

Dynamique moléculaire

RCPG

Docking

Mode de livraison

Agonisme biaisé

HIV

CCR5

Molecular dynamics

GPCR

Docking

Binding mode

Biaised agonisme

Résumé

Depuis sa découverte en 1983, Le VIH-1 constitue un problème de santé publique majeur. A ce jour, malgré de nombreux traitements efficaces, les personnes infectées ne peuvent pas guérir, et le virus n’est toujours pas éradiqué. Pour prévenir l’émergence de souches résistances aux traitement ou plus agressives dans la progression de la maladie, il est essentiel de comprendre les interactions du virus avec la cellule qu’il infecte. L’entrée virale est pour cela une étape clé du cycle viral, avec la reconnaissance par le glycoprotéine virale gp120 du corécepteur, majoritairement CCR5. Il est désormais établi que le VIH-1 exploite la diversité des populations de récepteurs à la surface des cellules. Les travaux présentés dans cette thèse caractérisent, à l’échelle atomique, les différences de conformations correspondant aux populations ciblées par quatre virus différents. Nous avons utilisé la dynamique moléculaire pour simuler la dynamique du corécepteur CCR5 lié aux variantes de la gp120. L’analyse des trajectoires a conduit au développement d’une nouvelle méthode, ATOLL, qui permet de prédire les propriétés fonctionnelles du ligand, ici les variantes de la gp120, à partir de la position de extrémités intracellulaires des domaines transmembranaire d’un récepteur couplé à une protéine G, ici le CCR5. Nous avons aussi réussi à distinguer les populations de CCR5 liées aux gp120 par des motifs d’interactions intermoléculaires spécifiques. Dans le but d’exploiter ces motifs pour l’identification par criblage virtuel des petites molécules capables d’imiter une variante donnée de la gp120, nous avons développé LID, une méthode de score de docking capable de prendre en compte les multiples structures issues des simulations par dynamique moléculaire comme référence pour la sélection de poses.

Since its discovery in 1983, HIV-1 has been a major public health problem. Today, despite many effective treatments, the people infected are not cured, and the virus has still not been eradicated. To prevent the emergence of strains that are resistant to treatment or that are more aggressive in the progression of the disease, it is essential to understand the interactions of the virus with the cell it infects. Viral entry is therefore a key step in the viral cycle. It requires the recognition by the viral glycoprotein gp120 of the coreceptor, which is mainly CCR5. It is now established that HIV-1 exploits the diversity of receptor populations that exist on the surface of cells. The work presented in this thesis characterizes, at the atomic scale, the differences in conformations corresponding to the populations targeted by four different viruses. We used molecular dynamics to simulate the CCR5 coreceptor in complex with the gp120 variants. The trajectories analysis prompted us to the development of a new method, ATOLL, which is able to predict the functional properties of the ligand, here the variants of gp120, from the position of the intracellular tails of the transmembrane domains of a G-protein coupled receptor, here CCR5. We also observed that the CCR5 populations selected by the gp120 variants have specific intermolecular interaction patterns. In order to exploit these patterns for the identification by virtual screening of small molecules mimicking a given variant of gp120, we have developed a docking score method, named LID, which is able to take into account as a reference for the selection of poses the multiple structures issued by the simulations by molecular dynamics.