Rôle du facteur H du complément et du récepteur CD47 dans l’inflammation sous-rétinienne

Role of complement factor H and CD47 receptor in subretinal inflammation

• Auteur / Autrice : Sébastien Augustin
• Direction : Florian Sennlaub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roselyne Friedenberg, Annabelle Réaux-Le Goazigo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Karl Balabanian, Niyazi Acar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Dégénérescence rétinienne

Système des phagocytes mononucléés

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Mots clés libres

Dégénérescence maculaire liée à l’âge

Facteur H du complément

Phagocytes mononucléés

CD47

Thrombospondine-1

Foyers hyperréflectifs

Mélanophages

Age-related macular degeneration

Complement factor H

Mononuclear Phagocytes

CD47

Thrombospondin-1

Hyperrefletive foci

Melanophages

Résumé

Le variant du facteur du complément H (CFH) Y402H confère le risque le plus élevé de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Nous examinons la contribution du CFH dans l'étiologie de la pathologie via l’utilisation de différents modèles murins. La suppression du gène Cfh protège de l'accumulation sous-rétinienne pathogène de phagocytes mononucléés (PMs), caractéristique de la DMLA, par l’accélération de la résolution de l’inflammation. La persistance des PMs est secondaire à la liaison du CFH au CD11b à la surface des PMs, empêchant l’élimination homéostatique des PMs médiée par l'activation du récepteur CD47 par la Thrombospsondine-1. Le variant Y402H augmente nettement cet effet inhibiteur, soutenant ainsi le lien de causalité de ce variant avec l'étiologie de la DMLA. La présence de foyers hyperréflectifs (HF) sous-rétiniens est un biomarqueur d'imagerie prédictif de la progression de la DMLA. Dans cette étude nous identifions dans des tissus de patients donneurs la majorité des cellules contenant des mélanosomes à l’origine de ces HF comme étant des mélanophages. Ces mélanophages ayant accumulé des mélanosomes sont également retrouvés dans la souris déficiente en CD47 et sont visibles en OCT sous forme de HF. Ces souris présentent également une dysmorphie de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) liée à l'âge. Nous démontrons que l'absence du signal « don’t eat me » à la surface de l’EPR est un facteur conduisant à la formation des mélanophages par transfert de mélanosomes aux PMs, et à la survenue de HF visibles en OCT. Notre étude démontre que les mélanophages sous-rétiniens peuvent se former in-vivo et causer l’apparition de HF visibles en OCT.

The Y402H variants of the complement factor H (CFH) gene shows a strong association with age-related macular degeneration (AMD). Here, we used murine models of AMD to examine the contribution of CFH to disease etiology. Cfh deletion protected the mice from the pathogenic subretinal accumulation of mononuclear phagocytes (MP) that characterize AMD and showed accelerated resolution of inflammation. MP persistence arose secondary to binding of CFH to CD11b, which obstructed the homeostatic elimination of MPs from the subretinal space mediated by Thrombospsondin-1 activation of CD47. The AMD-associated CFH Y402H variant markedly increased this inhibitory effect, supporting a causal link to disease etiology. The appearance of subretinal hyperreflective foci (HF) is a highly predictive imaging biomarker for the AMD progression. In this study we identify in donor tissues the majority of cells containing melanosomes at the origin of these HF as being melanophages. These melanophages which have accumulated melanosomes are also found in mice deficient in CD47 and are visible as HF in OCT. These mice also exhibit age-related dysmorphism of the retinal pigment epithelium (RPE). We demonstrate that the lack of the ''don't eat me'' signal on RPE generate melanophages by transferring melanosomes to MPs and generate melanophages by transferring melanosomes to MPs and to the occurrence of HF visible in OCT. Our study demonstrates that subretinal melanophages can form in-vivo and cause the appearance of visible HF in OCT.