Vulnérabilités métaboliques des états fonctionnels des cellules cancéreuses au sein des glioblastomes humains

Metabolic underliers of cancer cell functional states within human glioblastoma

• Auteur / Autrice : Mirca Saurty-Seerunghen
• Direction : Marie-Pierre Junier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/11/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Sanson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Cavalli, Marie-Agnès Dillies, Monika Hegi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Jacques Diaz, Thierry Virolle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Cellules cancéreuses

Cerveau -- Cancer

Bioinformatique

Glioblastome

Mots clés libres

Gliome

Migration

Invasion

Bio-informatique

Cellule initiatrice de tumeur

ELOVL2

Glioma

Tumor-initiating cell

Migration-invasion

Résumé

La diversité génomique et fonctionnelle des cellules de glioblastomes (GBM) est un défi majeur pour le traitement de ces cancers du cerveau. Des cellules aux profils génomiques variés adoptent cependant des états fonctionnels similaires. Le métabolisme est en aval de toutes les voies de signalisation qui régulent ces états fonctionnels. L'identification des faiblesses métaboliques des cellules de GBM, en lien avec leur état fonctionnel, offre une voie pour développer des thérapies pouvant surmonter l'hétérogénéité génomique inter- et intra-tumorale. Nous avons développé des stratégies spécifiques d’analyse de transcriptomes unicellulaires (scRNA-seq) provenant de résections chirurgicales. Ces analyses basées sur des signatures moléculaires ont permis d’extraire - à partir de datasets indépendants - les informations liées aux états fonctionnels des cellules. Les cellules ont été regroupées en fonction de leur état tumorigène ou motile potentiel, et les voies métaboliques en jeu dans chaque état fonctionnel identifié. Des modélisations supplémentaires ont mis en avant des enzymes du métabolisme lipidique et du catabolisme de la cystéine comme étant potentiellement essentielles pour les cellules dans des états tumorigène ou motile, respectivement. La manipulation in vitro et in vivo de modèles humains de GBM a démontré que ces enzymes aux rôles jusqu’alors insoupçonnés étaient essentielles au maintien des états tumorigènes et motiles des cellules de GBM. Ces résultats démontrent que des éléments métaboliques pertinents pour le développement de thérapies pouvant surmonter l’hétérogénéité génomique des GBM sont directement identifiables à partir des scRNA-seq des patients.

The genomic and functional diversity of malignant cells populating glioblastoma (GBM) is a major challenge in treating these devastating brain cancers. Cells with different genomic profiles, however, adopt similar functional states. Downstream of all signaling pathways regulating cell functional states is metabolism. Hence, identifying the metabolic weaknesses of GBM cells, in link with their functional state, opens a path to overcome inter- and intra-tumor genomic heterogeneity and develop more effective therapies. We developed specific analytical strategies of single-cell RNA-sequencing data (scRNA-seq) from GBM surgical resections. These analyses based on molecular signatures allowed to extract - from independent datasets - information related to the functional states of the cells. Cells were grouped according to their potential tumorigenic or motile state, and metabolic pathways at play in each functional state identified. Further modeling predicted enzymes of the lipid metabolism and the cysteine catabolism as being essential for GBM cells in tumorigenic and motile states, respectively. In vitro and in vivo manipulations of human GBM models demonstrated that these previously unsuspected enzymes were indeed essential for sustaining GBM cell tumorigenic and motile states. Altogether, our results show that patients’ GBM scRNA-seq can be harnessed to discover metabolic elements whose therapeutic targeting is likely to be efficient across varying genomic backgrounds.