Remodelage vasculaire pulmonaire et HTAP : caractérisation des progéniteurs vasculaires pulmonaires PW1+ et régulation par la voie PDGFRα

Pulmonary vascular remodeling and PAH : Characterization of PW1+ pulmonary vascular progenitors and regulation by the PDGFRα pathway

• Auteur / Autrice : Julien Solinc
• Direction : Sophie Nadaud, Florent Soubrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Sonia-Athina Karabina
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Baptiste Demoulin, Christophe Guignabert, Thierry Jaffredo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rozenn Quarck, Vincent Sauzeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Anoxie

Néovascularisation

Facteur de croissance dérivé des plaquettes

Hypertension artérielle pulmonaire

Mots clés libres

Hypertension artérielle pulmonaire

Remodelage vasculaire

Progéniteurs

PDGFRα

Hypoxie chronique

Pulmonary arterial hypertension

Vascular remodeling

Progenitor cells

PDGFRα

Chronic hypoxia

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et sévère due à l’occlusion progressive des artérioles pulmonaires. Lors de cette thèse, j’ai étudié les populations de progéniteurs pulmonaires PW1+ et leur régulation par la voie PDGFRα. Chez les patients, le nombre de cellules périvasculaires PW1+/PDGFRα+/αSMA- et celui des cellules PW1+/PDGFRα+/αSMA+ dans la media et la néointima des vaisseaux pulmonaires sont augmentés, potentiellement suite à l’activation de PDGFRα. Dans un modèle murin d’hypertension pulmonaire (HP), l’hypoxie chronique (HC) induit une prolifération et une différenciation des progéniteurs PW1+ en CML, contribuant au remodelage des artérioles pulmonaires. L’inhibition de PDGFRα prévient ces phénomènes précoces sans empêcher l’établissement d’une HP à 28 jours d’HC. A l’inverse, en normoxie, l’activation constitutive de PDGFRα induit la différenciation des progéniteurs PW1+ en CML et la muscularisation des artérioles pulmonaires, ainsi qu’une HP chez les mâles après 5 semaines. In vitro, l’activation de PDGFRα entraine uniquement la prolifération des cellules PW1+/PDGFRα+/c-kit-. Pour conclure, PDGFRα régule la prolifération des progéniteurs PW1+ et leur différenciation en CML, contribuant au remodelage vasculaire lors de l’HTAP. Un 2nd projet a été initié pour caractériser par single-cell RNAseq les différentes populations progénitrices PW1+ et celles qui en dérivent. Nous avons identifié 3 clusters de progéniteurs semblant se différencier en CML d’après l’analyse de trajectoire. L’un des 3 clusters présente une bipotentialité, observée in vitro en différenciant les cellules PW1+/PDGFRα+/c-kit+ en CML et en CE.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and severe disease caused by a progressive occlusion of pulmonary arterioles. In this work, I studied the vascular progenitor populations and their regulation by the PDGFRα pathway. In patients, the number of perivascular PW1+/PDGFRα+/αSMA- cells and PW1+/PDGFRα+/αSMA+ cells in the media and neointima of pulmonary vessels are increased, potentially as a result of PDGFRα activation. In a mouse model of pulmonary hypertension (PH), chronic hypoxia (CH) induces proliferation and differentiation of PW1+ progenitors into SMCs at 4 days of HC, contributing to pulmonary arteriolar remodeling. Inhibition of PDGFRα prevents these early phenomena without preventing the establishment of PH at 28 days of HC. Conversely, in normoxia, constitutive activation of PDGFRα induces differentiation of PW1+ progenitors into SMCs and muscularization of pulmonary arterioles at 15 days, as well as PH (only in males) after 5 weeks. In vitro, PDGFRα activation leads to proliferation but not to differentiation of PW1+/PDGFRα+/c-kit-. In conclusion, PDGFRα regulates the proliferation of PW1+ progenitors and their differentiation into SMCs, thus contributing to vascular remodeling in PAH. A 2nd project was initiated to characterize, by single-cell RNAseq, the different PW1+ progenitor populations and those derived from them. We have identified 3 clusters of progenitors, which appear to differentiate into SMCs based on trajectory analysis. One of the progenitor clusters exhibits a bipotentiality, observed in vitro by differentiating PW1+/PDGFRα+/c-kit+ cells into SMCs and ECs.