Thèse soutenue

Conception d’inhibiteurs de protéase à sérines, impliquées dans les processus inflammatoires, par chimie combinatoire dynamique sur des scaffolds peptidiques structurés
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Auteur / Autrice : Taleen Peker
Direction : Roba MoumnéChahrazade El Amri
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie moléculaire
Date : Soutenance le 08/12/2021
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des biomolécules (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Dominique Guianvarc'h
Rapporteurs / Rapporteuses : Joëlle Vidal, Nicolas Masurier

Résumé

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L’identification de molécules hautement sélectives et de forte affinité représente l’objectif ultime de toute recherche thérapeutique. De nombreuses stratégies sont développées à cet effet allant de la conception rationnelle aux criblages aléatoires de chimiothèques. Au-delà de ces approches, la chimie combinatoire dynamique (DCC) s’est révélée un outil puissant et émergent pour la découverte de nouveaux ligands combinant synthèse et criblage en une seule étape. Elle repose sur la réaction réversible entre différentes entités en conditions physiologiques. Il en résulte une bibliothèque combinatoire dynamique ou toutes les combinaisons sont représentées et en équilibre les unes avec les autres. La reconnaissance moléculaire entre une cible biologique et un constituant de la librairie déplacera l’équilibre en faveur du ligand qui aura la plus grande affinité pour celle-ci. Ce travail de thèse propose donc d’exploiter la DCC pour la fonctionnalisation de scaffolds peptidiques par les chaînes latérales d’aminoacides. Ce manuscrit présente la mise au point de la méthodologie donnant accès à des librairies combinatoires dynamiques de peptides structurés ainsi que la mise en place d’une méthode d’analyse robuste pour l’identification des composés générés. Enfin, la structure scaffold sélectionnée a été adaptée pour la sélection des inhibiteurs de la plasmine, protéase à sérine, impliquée dans de nombreuses pathologies à composante inflammatoire. Ces résultats offrent une nouvelle alternative innovante pour l’identification d’inhibiteurs sélectifs en posant les premières bases pour un développement et un élargissement de cette stratégie DCC à d’autres protéases à serine.