Rôle chromatinien de SUMO dans l’immunité innée et ses implications dans l’immunothérapie des cancers

Chromatin role of SUMO in innate immunity and its implications in cancer immunotherapy

• Auteur / Autrice : Victoria Morel
• Direction : Anne Dejean-Assemat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 04/11/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité Organisation nucléaire et oncogenèse
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Devaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Lallemand Breitenbach, Olivier Joffre
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sophie Postel-Vinay, Guillaume Bossis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromatine

Interférons

Immunothérapie anticancéreuse

Sumoylation

Mots clés libres

Sumoylation

Immunité

Immunothérapie

Sumoylome

Interféron de type I

Régénération musculaire

Muscle squelettique

Sumoylation

Immunity

Tissue regeneration

Résumé

L'immunothérapie est récemment apparue comme une approche anti-cancéreuse prometteuse, mais ne profitant qu'à un nombre limité de patients. Étant donné que la perte de la SUMOylation dans les cellules immunitaires induit une réponse massive d'interféron de type I (IFN-I) et que l’IFN-I agit en synergie avec la thérapie par blocage des points de contrôle, nous avons étudié l'effet de la manipulation de la voie SUMO sur les réponses immunitaires anti-tumorales. Mes résultats ont révélé que des souris hypoSUMOylées présentent un délai significatif de croissance tumorale sous anti-PD-1 par rapport aux WT et que cette réponse dépend en partie de la signalisation IFN-I et implique à la fois les populations myéloïdes et lymphocytaires. De plus, nous avons défini le répertoire des substrats endogènes de SUMO dans des macrophages stimulés ou non avec des pathogènes. Au total, 1232 substrats ont été identifiés, dont 30 différentiellement SUMOylés. La validation et la caractérisation fonctionnelle de ces substrats donnent un aperçu du mécanisme par lequel SUMO régule l'immunité. De plus, il est connu que SUMO agit au niveau de la chromatine et fonctionne comme un régulateur de l'identité cellulaire. Une autre partie de mon projet vise donc à évaluer le rôle de la SUMOylation dans un processus physiopathologique associé aux changements de destin cellulaire. Plus précisément, nous avons étudié le rôle de SUMO dans le système musculaire squelettique et montré qu’une hypoSUMOylation améliore la régénération musculaire. Nous espérons que ces études éclaireront les fonctions de SUMO dans la régénération tissulaire et permettront l'identification de nouveaux traitements contre le cancer.

Immunotherapy has recently emerged as a promising approach for cancer treatment but it only benefits to a limited number of patients. Since loss of SUMOylation in immune cells induces a massive type I interferon (IFN-I) response and IFN-I-based innate responses were found to synergize with checkpoint blockade for the rejection of tumors, we investigated the effect of manipulating the SUMO pathway on anti-tumor immune responses. My results revealed that hypoSUMOylated mice show a significant delay in tumor growth upon PD-1 blockade as compared to the WT and that this anti-tumor response partly depends on IFN-I signaling and involved both myeloid and lymphocytic populations. We then identify the repertoire of endogenous SUMO substrates in macrophages either unstimulated or upon pathogenic stimuli. In total, 1232 substrates of SUMO were identified, 30 of which were differentially SUMOylated upon immune stimuli. Validation and functional characterization of these substrates give some insight into the mechanism by which SUMO regulates immunity. Moreover, it is known that SUMO acts at the chromatin and functions as a general safeguard of cell identity. In this context, another part of my project seeks to assess the function of SUMOylation in a patho-physiological process associated with cell fate changes. More precisely, we studied the role of SUMO in the skeletal muscle system and have shown that hypoSUMOylation improve muscle regeneration. We anticipate these studies to provide new insight into SUMO functions involved in the tissue regeneration as well as to allow the identification of new potential strategies to manipulate inflammation for cancer therapeutic purposes.