Le chaperon d’histones SET/I2PP2A est nécessaire pour prévenir les aneuploïdies dans les ovocytes de souris

The histone chaperone SET/I2PP2A is required to prevent aneuploidies in mouse oocytes

• Auteur / Autrice : Leonor Keating
• Direction : Katja Wassmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 23/11/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie du développement (Paris ; 1997-2024)
• Jury : Président / Présidente : Alexander McDougall
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Hélène Verlhac, Thomas Mayer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anna Castro, Jean-Paul Javerzat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovocytes

Souris de laboratoire

Méiose

Chromosomes

Cohésine

Aneuploïdie

Histones

Mots clés libres

SET/I2PP2A

Cohésine

Ségrégation des chromosomes

Méiose

Ovocyte

Aneuploïdie

SET/I2PP2A

Cohesin

Chromosome segregation

Meiosis

Oocyte

Résumé

La ségrégation des chromosomes dans l'ovogenèse humaine conduit souvent à des aneuploïdies, c'est-à-dire un nombre erroné de chromosomes dans la cellule. Pour obtenir une ségrégation correcte des chromosomes pendant la méiose, il est essentiel que la cohésion entre les chromatides sœurs soit enlevée des bras chromosomiques pendant la méiose I, pour séparer les chromosomes homologues, puis du centromère pendant la méiose II, pour séparer les chromatides sœurs. Ces deux étapes d'élimination de la cohésion sont effectuées par la même enzyme, la séparase, qui doit être régulée pour éviter les erreurs de ségrégation chromosomique. Je suis intéressée à comprendre comment la « décision » de quelle partie de la cohésion à enlever (des bras ou des centromères) est faite pendant la méiose. Deux modèles ont été proposés pour expliquer comment la cohésion du centromère devient vulnérable à la séparase uniquement en méiose II : par l'effet des forces de traction du fuseau méiotique sur cette région du chromosome, ou par l'action d'un agent déprotecteur, SET/I2PP2A. Dans ce projet, j'ai réfuté ces deux modèles. En plus, en utilisant un knock-out conditionnel de SET dans des ovocytes de souris, j'ai trouvé un nouveau rôle de SET dans la régulation de la ségrégation des chromosomes déjà pendant la première division méiotique. En l'absence de SET, les chromosomes ne parviennent pas à s'aligner ni à séparer correctement les chromosomes homologues, conduisant à des aneuploïdies. SET est nécessaire pour enlever la cohésion sur les bras chromosomiques pendant la méiose I et pour maintenir les mécanismes de correction d'erreurs pleinement fonctionnels.

Chromosome segregation in human oogenesis is highly error prone, often leading to aneuploidies—a wrong number of chromosomes in the cell. To achieve correct segregation of chromosomes in meiosis, it is vital that cohesion between sister chromatids is removed in a stepwise manner: from chromosome arms during meiosis I to separate homologous chromosomes, and from a region called the centromere during meiosis II to separate sister chromatids. In meiosis, both these steps of cohesion removal are done by the same enzyme, separase. The effect of separase on chromosome cohesion must be tightly regulated to prevent errors in chromosome segregation. I am interested in understanding how the “decision” of which part of cohesion to remove (from arms or centromeres) is done during meiosis. Two main models were proposed to explain how centromere cohesion becomes vulnerable to separase only in meiosis II: by the effect of pulling forces from the meiotic spindle on this region of the chromosome, or through the action of a deprotective agent, SET, also known as I2PP2A. In this project, I have disproved both these models. I show that spindle tension is not required for correct cohesion removal either in meiosis I or in meiosis II. Using a conditional knockout of SET in mouse oocytes, I found a novel and unexpected role of SET in regulating chromosome segregation already during the first meiotic division: in the absence of SET, chromosomes fail to align at the metaphase plate and to correctly separate homologous chromosomes, which leads to aneuploidy. SET is required to remove cohesion on chromosome arms during meiosis I and to keep the mechanisms of error correction fully functional.