Cancers épithéliaux de l'ovaire : évaluation des profils génomiques identifiés selon une approche phénotypique, histologique et bio-statistique

Evaluation of identified genomic profiles in ovarian carcinomas by a phenotypic, histological and biostatistical approach

• Auteur / Autrice : Caroline Eymerit-Morin
• Direction : Eva Compérat, Sofiane Bendifallah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : David Buob
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Delanian
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Lavoué, Frédérique Penault-Llorca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Suivi de cohortes de malades

Phénotype

Épithélioma

Génétique

Ovaire -- Tumeurs

Mots clés libres

Cluster

Immunohistochimie

Carcinome

Ovarien

Phénotype

Pronostic

Cluster

Immunohistochemistry

Carcinoma

Ovarian

Phenotype

Prognosis

Résumé

L’objet de ce travail est d’étudier par une approche phénotypique immunohistochimique une cohorte de carcinomes ovariens (OC) en ciblant les principales protéines dérégulées en lien avec les mutations ou anomalies génétiques connues. Les OC regroupent 5 types histologiques principaux avec des caractéristiques cliniques, phénotypiques et génomiques distinctes : les carcinomes séreux de bas et haut grade (LGSC et HGSC), les carcinomes endométrioïdes, les carcinomes à cellules claires (CCC) et les carcinomes mucineux. L'expression de 17 anticorps dont BRCA, p53, PTEN, HNF1B, ARID1A, - Caténine, HER2, BRAF, KRAS, C-MYC, PD-L1 ont été évalués par tissu micro-array. Une analyse descriptive en cluster est réalisée avec élaboration de courbes de survie globale (SG) et survie sans progression correspondantes (SSP). Sur 286 OC étudiés, une partie du panel testé a des taux d’anomalie observée cohérents avec les données de la littérature. Une proportion faible des OC exprime PD-L1 essentiellement des HGSC et de CCC. Une différence significative de SSP pour p53 et C-MYC est observée en analyse multivariée avec une courbe de SSP plus péjorative pour les patientes p53+ / C-MYC-. L’analyse par cluster a permis d’identifier 4 groupes de patientes : cluster 1 b-Caténine+/KRAS+ ; cluster 2 hypermuté au profil p53+/ C-MYC+/KRAS+ /HNF1+ /PTEN- ; cluster 3 : déficient Rb et le cluster 4 ARID1A déficient. Il n’a pas été montré de différence significative en SSP et SG entre ces 4 clusters, toutefois une inflexion des courbes semble suggérer que le cluster Rb déficient aurait une meilleure SG et SSP tandis que le groupe ARID1A déficient, au contraire semblerait avoir le plus mauvais pronostic.

The purpose of this work is to investigate a cohort of ovarian carcinomas (OC) using an immunohistochemical approach by focusing main deregulated proteins in relation to genetic mutations or abnormalities in OC. OCs include 5 main histological types with distinct clinical, phenotypic and genomic characteristics: low- and high-grade serous carcinomas (LGSC and HGSC), endometrioid carcinomas, clear cell carcinomas (CCC) and mucinous carcinomas. The expression of 17 antibodies including BRCA, p53, PTEN, HNF1B, ARID1A, -Catenin, HER2, BRAF, KRAS, C-MYC, PD-L1 were evaluated by tissue microarray. A descriptive cluster analysis is performed to establish groups of markers with greatest potential for prognostic discrimination. The corresponding overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) curves were elaborated. In totally, 286 OCs studied. A part of the testing panel showed abnormality rates consistent with literature data. A small proportion of OCs expressed PD-L1, mainly HGSC and CCC. A significant difference in PFS for p53 and C-MYC is observed in multivariate analysis with a more pejorative PFS curve for p53+ / C-MYC- patients. Cluster analysis identified 4 groups of patients: cluster 1 -Catenin+/KRAS+; cluster 2 hypermutated with p53+/ C-MYC+/KRAS+ /HNF1+ /PTEN- profile; cluster 3: Rb deficient and cluster 4 ARID1A deficient. There was no significant difference in PFS and OS between these 4 clusters, however an inflection of t curves seems to suggest that Rb-deficient cluster could have a better OS and PFS while the ARID1A deficient group.