Rôle de la protéine Delta-like homologue 1 (DLK1) sur la croissance postnatale et le développement de l’axe somatotrope

Role of delta-like homologue 1 (DLK1) on postnatal growth and somatotropic axis development

• Auteur / Autrice : Charlène Delmas
• Direction : Laurent Kappeler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 17/11/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Le Rouzic
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Agnès Linglart, Virginie Tolle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Développement neurologique

Somatropine

Troubles de la croissance

Mots clés libres

DLK1

Croissance postnatale

Axe somatotrope

Neurogenèse

GHRH

Noyaux arqués

DLK1

Postnatal growth

Somatotropic axis

Neurogenesis

Résumé

La croissance est un processus dynamique étroitement contrôlé par des facteurs génétiques et environnementaux. Pendant la période postnatale, la croissance est sous le contrôle de l'axe somatotrope (GH/IGF1) dans lequel les neurones GHRH jouent un rôle clef. Parmi les gènes potentiellement impliqués, DLK1 pourrait jouer un rôle important. DLK1 est un gène soumis à empreinte parentale codant pour une protéine membranaire appartenant à la voie de signalisation Notch qui est largement exprimée dans les tissus embryonnaires au cours du développement. De nombreuses études suggèrent qu’il jouerait un rôle dans la prolifération et la différentiation des cellules progénitrices. De plus, sa délétion chez la souris entraine des retards de croissance fœtaux et postnataux associés à une diminution des niveaux de GH et d’IGF1, ce qui suggèrerait une atteinte de l’axe somatotrope au niveau hypothalamique. Durant ma thèse, j’ai caractérisé la distribution de DLK1 dans l’hypothalamus au cours de la croissance postnatale. Mes résultats indiquent que DLK1 est exprimé dans l’hypothalamus et l’hypophyse tout au long de la croissance postnatale, principalement sous la forme d’une protéine soluble et membranaire. Dans les noyaux arqués, il est spécifiquement exprimé par des neurones à différents stades de différenciation mais également par des tanycytes. Par ailleurs, à l’aide d’un modèle in vitro de culture d’explants de noyaux arqués, nous avons montré que DLK1 ne semble pas impliqué dans la croissance axonale des neurones GHRH. En outre, il semble que son expression ne soit pas altérée dans un modèle de retard de croissance induit par une restriction nutritionnelle durant la lactation.

Growth is a dynamic process tightly controlled by both genetic and environmental factors. During the postnatal period, growth is controlled by the somatotropic axis (GH/IGF1) in which GHRH neurons play a crucial role. Among potentially involved genes, Dlk1 may play an important role. Dlk1 is an imprinted gene coding for a membrane protein belonging to the Notch system that is widely expressed in embryonic tissues during development. Numerous studies suggest that it plays a role in proliferation and differentiation of progenitor cells. Moreover, its deletion in mice induces fetal and postnatal growth retardation associated with diminished levels of GH and IGF-1, thus suggesting an alteration of the somatotropic axis at the hypothalamic level. During my thesis, I characterized the distribution of DLK1 in the hypothalamus during the postnatal period. My results indicate that DLK1 is expressed in the hypothalamus and pituitary throughout postnatal development, mostly as a soluble and membrane protein. In the arcuate nuclei, DLK1 is specifically expressed by neurons at different stages of differentiation but also by tanycytes. Moreover, using an in vitro model of culture of arcuate nuclei explants, we showed that DLK1 is not involved in GHRH neurons axonal growth. Furthermore, it appears that its expression is not altered in a model of growth retardation induced by nutritional restriction during lactation.