Le blocage du récepteur cannabinoïde de type 1 : une nouvelle piste thérapeutique dans la maladie rénale chronique

The blockade of cannabinoid receptor type 1 : a new therapeutic perspective in chronic kidney disease

• Auteur / Autrice : Myriam Dao
• Direction : Hélène François-Pradier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rénales fréquentes et rares (Paris ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Jaisser
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frank Bienaimé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bertrand Knebelmann, Tony Jourdan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cannabinoïdes

Fibrose

Rein

Rein -- Transplantation

Insuffisance rénale chronique

Mots clés libres

Dysfonction chronique de l'allogreffe

Endocannabinoïdes

Fibrose rénale

Maladie rénale chronique

Récepteur cannabinoïde de type 1

Transplantation rénale

Cannabinoid receptor type 1

Chronic kidney disease

Endocannabinoid system

Résumé

La modulation du système endocannabinoïde, en particulier le blocage de son récepteur de type 1 (CB1R), pourrait être un outil thérapeutique dans la prise en charge de la maladie rénale chronique (MRC). Notre hypothèse principale était que CB1R favorise la fibrogenèse rénale, indépendamment de sa cause. Son blocage, génétique ou pharmacologique, pourrait protéger le rein contre la progression de la MRC. Nous avons étayé notre hypothèse par une triple approche : translationnelle, expérimentale chez la souris et in vitro avec des lignées de cellules épithéliales tubulaires proximales et de myofibroblastes. Dans une étude translationnelle chez l’homme, nous avons montré que l’expression de CB1R augmentait fortement au cours de la dysfonction chronique de l’allogreffe et était corrélée avec la fibrose interstitielle 3 mois après la greffe. In vitro, le blocage pharmacologique de CB1R réduisait la synthèse de collagène par les cellules épithéliales tubulaires. Dans un modèle expérimental murin de MRC après ischémie-reperfusion (I/R-CKD), le blocage génétique global ou pharmacologique de CB1R prévenait la MRC et réduisait significativement la fibrose interstitielle. In vitro, l’inhibition pharmacologique de CB1R réduisait la synthèse de collagène par les myofibroblastes. De façon inattendue, la délétion de CB1R restreinte aux cellules tubulaires rénales aggravait la MRC dans l’I/R-CKD. L’effet protecteur du blocage global de CB1R est donc probablement lié à un effet prépondérant sur les myofibroblastes. Ainsi, le blocage pharmacologique de CB1R pourrait constituer un nouvel outil dans la prise en charge thérapeutique de la MRC, indépendamment de son origine.

Some studies suggest that the cannabinoid receptor type 1 (CB1R) inhibition could be a new therapeutic toolbox in chronic kidney disease (CKD), especially in metabolic nephropathies. We aimed that CB1R promotes renal fibrogenesis, regardless of its cause. Its inhibition, genetic or pharmacological, could protect the kidney against the progression of CKD. We supported our hypothesis by a threefold approach: translational, experimental in mice and in vitro with culture cells of proximal tubular epithelial cells and myofibroblasts. Whereas CB1R expression was low in normal kidney grafts, it was highly expressed during chronic allograft dysfunction, especially in tubular cells. CB1R expression significantly increased early on after transplantation and correlated with renal fibrosis at M3. In vitro, we found that rimonabant, a CB1R antagonist, blunted collagen synthesis by tubular cells. We performed an experimental mouse model of CKD induced by ischemia-reperfusion (I/R-CKD). In this model, the global genetic or pharmacological inhibition of CB1R prevented CKD and significantly reduced interstitial fibrosis. In vitro, pharmacological inhibition of CB1R reduced collagen synthesis by myofibroblasts. Unexpectedly, the deletion of CB1R restricted to renal tubular cells worsened CKD in I/R-CKD. The protective effect of the global inhibition of CB1R is therefore probably mediated by a predominant effect on myofibroblasts.Thus, we demonstrated that the pharmacological blockade of CB1R could be a new therapeutic toolbox in CKD, regardless of its origin.