Impact de l'hôte sur le risque d'émergence de résistance à la bédaquiline chez Mycobacterium tuberculosis

Impact of the host on the risk of emergence of bedaquiline resistance in Mycobacterium tuberculosis

• Auteur / Autrice : Laure Fournier Le Ray
• Direction : Nicolas Veziris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 21/10/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Similowski
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Baulard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Cambau, Sylvain Godreuil

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à VIH -- Patients

Mutation (biologie)

Bédaquiline

Chimiothérapie

Tuberculose multirésistante

Résistance aux antibiotiques

Mycobacterium tuberculosis

Mots clés libres

Tuberculose

Bédaquiline

Résistance

VIH

Phénotype

Génotype

Tuberculosis

Bedaquiline

Resistance

Résumé

Mon projet visait à décrire et caractériser l'émergence chez Mycobacterium tuberculosis de la résistance à la bédaquiline (BDQ). Dans une première étude, nous avons réalisé un test de fluctuation in vitro et adapté celui-ci pour la première fois in vivo dans des souris immunocompétentes et des souris immunodéprimées. Nous avons mis en évidence que l’immunodépression semblait augmenter le risque d’émergence de résistance mais cette augmentation ne serait pas due à une augmentation du taux de mutation mais à une hétérogénéité plus grande au sein de cette population avec des individus s’éloignant beaucoup des valeurs moyennes et hébergeant de grandes quantités de mutants. Dans un second travail, nous avons décrit le premier cas européen de sélection de résistance à la BDQ par mutation atpE. Enfin, nous avons réalisé une étude rétrospective de la sensibilité à la BDQ parmi toutes les souches MDR isolées en France entre 2018 et 2020. Une analyse génotypique et phénotypique a permis de mettre en évidence que des souches mutées sont classées phénotypiquement sensibles selon les critères actuels de l’OMS et que ces souches sont un mélange de souches sans augmentation de la CMI et de souches avec une minime augmentation de la CMI ne faisant pas classer la souche comme résistante. Pour conclure, nous avons montré que les travaux classiquement réalisés in vitro pour mesurer le taux de mutation ne donnent qu’une idée simplifiée de la complexité de l’émergence de la résistance in vivo. Nos travaux ont aussi montré qu’il est difficile avec les outils génotypiques et phénotypiques actuels de distinguer les souches de Mycobacterium tuberculosis sensibles des souches résistantes à la BDQ.

The aim of my project was to describe and characterise the emergence of bedaquiline (BDQ) resistance in Mycobacterium tuberculosis. In a first study, we performed an in vitro fluctuation test and adapted it for the first time in vivo in immunocompetent and immunosuppressed mice. We found that immunosuppression appeared to increase the risk of resistance emergence, but this increase was not due to an increase in the mutation rate but to greater heterogeneity in this population, with individuals deviating significantly from the mean values and harbouring large numbers of mutants. In a second work, we described the first European case of selection for BDQ resistance by atpE mutation. Finally, we performed a retrospective study of BDQ susceptibility among all MDR strains isolated in France between 2018 and 2020. Genotypic and phenotypic analysis showed that mutated strains are classified as phenotypically susceptible according to the current WHO criteria and that these strains are a mixture of strains with no increase in MIC and strains with a minimal increase in MIC that do not classify the strain as resistant. In conclusion, we have shown that the work classically performed in vitro to measure mutation rate only gives a simplified idea of the complexity of the emergence of resistance in vivo. Our work has also shown that it is difficult with current genotypic and phenotypic tools to distinguish between Mycobacterium tuberculosis strains that are susceptible and those that are resistant to BDQ.