Facteurs cliniques et génétiques impliqués dans la sévérité des phénotypes et la réponse aux thérapies ciblées dans la mucoviscidose - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Clinical and genetic factors involved in the severity of phenotypes and response to new-targeted therapies in cystic fibrosis

Facteurs cliniques et génétiques impliqués dans la sévérité des phénotypes et la réponse aux thérapies ciblées dans la mucoviscidose

Résumé

Cystic fibrosis (CF) lung disease is characterised by recurrent Pseudomonas aeruginosa (Pa) infections. The CFTR modulator lumacaftor-ivacaftor (LUMA-IVA) is a novel therapeutic approach to this condition. The aim of this thesis was to characterise the inter-individual variability of Pa infection and the response to LUMA-IVA by an epidemiological description of clinical and genetic risk factors. The study of Pa infection included 1,231 CF children, of whom 50% had an initial acquisition (Pa-IA) at the age of 5.1 years and 25% a chronic colonisation (Pa-CC) at the age of 14.7 years. Diabetes, liver disease, bacterial and fungal co-infections, seasons and environmental climatic conditions are risk factors for Pa infection. Genetic variants in TNF, DCTN4, SLC9A3 and CAV2 genes are confirmed to be associated with Pa infection. The annual rate of lung function decline decreases significantly after Pa-IA and Pa-CC. Among the 765 people with CF (pwCF) who initiated LUMA-IVA, gains in lung function and nutritional status are observed after 6 months and are sustained over the 2 first years of treatment. No SLC gene variants are associated with the respiratory response, but SLC6A14 rs12839137 variant is associated with the nutritional response. This study confirms that Pa infection is a major determinant of lung disease severity and identified clinical and genetic risk factors involved in the phenotypic variability of pwCF.
L’atteinte pulmonaire des patients atteints de la mucoviscidose (CF) se caractérise par des infections récurrentes à Pseudomonas aeruginosa (Pa). Le traitement modulateur de CFTR lumacaftor-ivacaftor (LUMA-IVA) est un nouvel axe thérapeutique de cette atteinte. Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser la variabilité inter-individuelle de l’infection à Pa et de la réponse au traitement LUMA-IVA par une description épidémiologique des facteurs de risque cliniques et génétiques. L’étude de l’infection à Pa a porté sur 1 231 enfants CF, dont 50 % ont eu une primo-infection (Pa-IA) à l'âge de 5,1 ans et 25 % une colonisation chronique (Pa-CC) à l'âge de 14,7 ans. Le diabète, l’atteinte hépatique, les co-infections bactériennes et fongiques, les saisons et les conditions climatiques environnementales sont des facteurs de risque de l’infection à Pa. Les variants génétiques des gènes TNF, DCTN4, SLC9A3 et CAV2 sont confirmés comme étant associés à l’infection à Pa. Le déclin annuel de la fonction respiratoire s’accentue significativement après la Pa-IA et la Pa-CC.Chez les 765 patients CF ayant débuté le traitement LUMA-IVA, des gains de fonction respiratoire et d'état nutritionnel sont observés après 6 mois et sont maintenus au cours des 2 premières années de traitement. Aucun variant des gènes SLC n’est associé à la réponse respiratoire, mais le variant SLC6A14 rs12839137 est associé à la réponse nutritionnelle. Cette étude confirme que l'infection par Pa est un déterminant majeur de la sévérité de l’atteinte pulmonaire et a permis d’identifier des facteurs de risques cliniques et génétiques de la variabilité phénotypique des patients atteints de mucoviscidose.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03662873 , version 1 (09-05-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03662873 , version 1

Citer

Julie Mésinèle. Facteurs cliniques et génétiques impliqués dans la sévérité des phénotypes et la réponse aux thérapies ciblées dans la mucoviscidose. Santé publique et épidémiologie. Sorbonne Université, 2021. Français. ⟨NNT : 2021SORUS354⟩. ⟨tel-03662873⟩
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