Maintien des cellules de Kupffer dans la réparation tissulaire et le vieillissement

Kupffer Cell Maintenance in Tissue Repair and Ageing

• Auteur / Autrice : Kémy Adé
• Direction : Elisa Gomez-Perdiguero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Macrophages et cellules endothéliales
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Boissonnas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ana-Maria Lennon-Duménil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Schulz, Charlotte Scott

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Génie tissulaire

Monocytes

Macrophages

Résistance aux maladies

Cellules de Kupffer

Mots clés libres

Macrophage

Monocyte

Vieillissement

Foie

Kupffer

Niche

Souris

Macrophage

Ageing

Liver

Résumé

Les cellules de Kupffer (KCs) sont les macrophages résidents du foie. Phagocytes professionnels, ils sont au cœur du système immunitaire inné, première ligne de défense de l’organisme contre les agressions. Ils participent également au maintien de l’homéostasie tissulaire. Des travaux récents ont permis de comprendre leur origine. On sait maintenant que, à l’instar de la majorité des macrophages résidant dans les tissus, les KCs émergent durant la vie embryonnaire à partir des précurseurs érythro-myeloïdes (EMP), colonisent le foie durant le développement et y persistent à l’âge adulte. Cependant, en cas d’inflammation, ils sont rejoints par des macrophages différenciés à partir des monocytes circulants descendants des cellules souches hématopoïétiques. J’ai étudié la capacité des KCs à persister tout au long de la vie, y compris chez des souris gériatriques. En utilisant la cytométrie en flux et des techniques de traçage de lignées, j’ai montré que la densité des KCs diminuait avec l’âge sans compensation par les monocytes circulants. Un séquençage ARN, l’analyse de mutants TicamLPS2 et des expériences d’inflammation répétées induites par un analogue viral ont mis en lumière le possible rôle de l’inflammation dans ce phénotype. Ce dernier corrélait avec des altérations fonctionnelles. L’étude de la persistance des KCs dans un modèle de lésion aiguë du foie induite par le paracétamol et après déplétion des KCs par un antagoniste du récepteur CSF1R a montré que les KCs étaient capables de persister ou se reconstituer sans contribution de la circulation. Ces expériences établissent des outils pour une caractérisation des fonctions des KCs en contexte pathologique.

Kupffer cells (KCs) are resident macrophages of the liver. Professional phagocytes of the innate immune system, they take part in the first line of defence against infections and injury. They also actively regulate liver homeostasis. Recent works have elucidated their origin. We now know that, like most other tissue resident macrophages, KCs develop during embryonic life from Erythro-Myeloid Progenitors (EMPs), seed the liver during development and persist there in adulthood. During inflammation, however, they can be joined by recently differentiated macrophages that arise from circulating monocytes belonging to the Haematopoietic Stem Cell (HSC) descendance. Here I studied the ability of mouse KCs to maintain themselves throughout life, and into old age. Using flow cytometry and fate mapping strategies, we showed that KC density decreased over time and was not compensated by recruitment of circulating cells. RNA sequencing, analysis of TicamLPS2 mutants and Poly (I:C)-induced repeated inflammation experiments highlighted the contribution of inflammation to the ageing phenotype. This phenotype correlated with lipid and senescent cell accumulation. We further studied KC maintenance in acetaminophen induced liver injury and after depletion induced by a CSF1R antagonist. In both contexts, KCs were able to maintain themselves through local proliferation without significant input from circulating cells. These experiments will provide a framework for the better characterisation of KC functions in injury and disease.