Rôle du suppresseur des tumeurs Adenomatous Polyposis Coli dans la migration des lymphocytes T et la réponse immunitaire anti-tumorale

Role of the tumor suppressor Adenomatous Polyposis Coli in T cell migration and anti-tumor immunity

• Auteur / Autrice : Marta Mastrogiovanni
• Direction : Vincenzo Di Bartolo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 26/11/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité Biologie cellulaire des lymphocytes
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Donnadieu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Francisco Sánchez-Madrid, Ana-Maria Lennon-Duménil, Sandrine Étienne-Manneville
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Loïc Dupre, Claire Hivroz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polarité (biologie)

Lymphocytes T

Cellules présentatrices d'antigènes

Polypose rectocolique familiale

Mots clés libres

Lymphocytes T

Migration

Adhésion

Cytosquelette

APC

PAF

T cells

Migration

Adhesion

Cytoskeleton

APC

FAP

Résumé

APC est un gène suppresseur de tumeur dont les mutations sont associées au développement de la polypose adénomateuse familiale (PAF). Bien que l'importance d’APC dans l'homéostasie épithéliale soit bien établie, sa fonction dans la biologie de cellules immunitaires et dans l'immunité anti-tumorale restent mal caractérisées. En plus de son rôle dans le contrôle de la voie de signalisation Wnt/β-caténine, APC régule l'organisation du cytosquelette, la polarité cellulaire et la migration dans plusieurs types cellulaires. Ainsi, l'hypothèse de mon projet de thèse est que les mutations d’APC pourraient altérer l'immunité anti-tumorale en affectant la capacité des cellules T à migrer et infiltrer les tumeurs, à interagir avec les cellules cancéreuses et les éliminer. J'ai d'abord évalué l'effet du knockdown d'APC par interférence ARN sur la migration de la lignée de lymphocytes T CEM. Mes données montrent que APC module l'expression de l'intégrine VLA-4, l’organisation des filopodes enrichis en actine et en VLA-4, la distribution intracellulaire de la phospho-myosine et l'organisation du réseau de microtubules. En accord avec ces observations, les cellules T des patients atteints de PAF adoptent principalement une migration de type amiboïde sur des substrats adhésifs. Mes résultats révèlent ainsi une corrélation inverse entre infiltration des lymphocytes T et développement de polypes dans l’intestin des souris ApcMin/+. Dans l'ensemble, mes travaux de thèse démontrent que APC joue un rôle essentiel dans la biologie des lymphocytes T et révèlent certains mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels cette protéine contrôle l’adhésion et la migration lymphocytaire.

Adenomatous polyposis coli (APC) is a tumor suppressor gene whose mutations are associated with the development of familial adenomatous polyposis (FAP) and colorectal cancer. While the importance of APC in epithelial homeostasis and its polarity regulator functions in non-immune cells are well established, its role in T cell biology and anti-tumor immunity remains poorly characterized. Considering the role of APC in regulating the cytoskeleton, the hypothesis of my PhD project is that APC mutations could impair anti-tumor immunity by affecting T cell ability to migrate and infiltrate tumors, interact with cancer cells and eliminate them. My data demonstrate that APC silencing by RNA interference in CEM T cell lines affects their adhesion-dependent migration by impacting the VLA-4 integrin surface expression and adhesive filopodia organization. They also indicate that APC balances phospho-myosin cellular distribution and microtubule network organization. In line with these results, I revealed that T cells from FAP patients tend to switch from a lamellipodium-driven to a bleb-type migration phenotype. Moreover, histological analyses of intestinal sections from ApcMin/+ mice, bearing a heterozygous Apc mutation and representing a murine model of FAP, highlight an inverse correlation between CD8 T cell infiltration within intestinal polyps and the development of the latter. Overall, my thesis work highlights a key role of APC in T cell biology and reveal important insights into the molecular and cellular mechanisms underlying APC control of T cell adhesion and migration.