Encéphalites auto-immunes associées aux anticorps anti-LGI1 : étude physiopathologique des crises d'épilepsie chez les patients et dans un nouveau modèle animal
Auteur / Autrice : | Paul Baudin |
Direction : | Vincent Navarro |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 22/10/2021 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....) |
Jury : | Président / Présidente : Marianne Renner |
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Charpier, Jérôme Honnorat | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Crepel, Sylvain Rheims |
Mots clés
Résumé
En 2010, la protéine LGI1 a été identifiée comme la cible d’anticorps dans un sous-groupe d’encéphalites auto-immunes. Les principaux symptômes sont des crises motrices toniques-dystoniques (TDS) pathognomoniques et atypiques, et des crises limbiques communes aux autres encéphalites. Plusieurs études ont montré un rôle pathogène des anticorps anti-LGI1, par une altération des canaux Kv1 et des récepteurs AMPA, mais le lien entre ces perturbations et les crises n’a jamais été établi. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si les anticorps anti-LGI1 étaient responsables des crises d'épilepsie, et par quels mécanismes. 1/ J’ai d’abord réalisé des injections aiguës ou chroniques d’anticorps anti-LGI1 de patients, chez la souris et le rat in vivo. Les enregistrements électrophysiologiques, par des électrodes EEG de surface ou intracrâniennes, n’ont pas permis de mettre en évidence d’activité épileptique. 2/ J’ai ensuite cherché à reproduire in vivo les perturbations induites par les anticorps anti-LGI1, observées jusqu’alors in vitro. J’ai réalisé des injections de dendrotoxine-K (DTX), un inhibiteur spécifique de Kv1.1, dans le cortex moteur primaire de rats. L’ensemble des rats injectés ont présenté des crises, qui avaient les caractéristiques pathognomoniques des TDS observées dans une cohorte de 12 patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-LGI1.3/ Par des enregistrements neuronaux extracellulaires et intracellulaires in vivo chez le rat sédaté après injection de DTX, j’ai pu décrire les activités neuronales associées aux TDS, et mettre en évidence un scénario neuronal qui pourrait expliquer la fréquence élevée de ces crises et leur survenue régulière.