Influence des stratégies vaccinales sur la réponse immunitaire innée et la qualité de la réponse adaptative

Vaccine strategies influence on the innate immune response and the adaptive response quality

• Auteur / Autrice : Manon Beaujean
• Direction : Béhazine Combadière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 28/10/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandre Boissonnas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Cardinaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Verrier, Nicolas Bertho

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

Vaccins contre la Covid-19

Adjuvants immunologiques

Réponse immunitaire

Voie transcutanée

Administration (pharmacologie)

Vaccins

Vaccination

Mots clés libres

Stratégie vaccinale

Voie d’administration

Formulation

Microaiguilles

Microscopie 3D

Réponses innées

Vaccine strategy

Administration route

Formulation

Microneedle

3D microscopy

Quality of immune response

Résumé

Les stratégies vaccinales sont au cœur du développement d’un vaccin. Elles s’orientent autour de l’administration et de la formulation d’un antigène (Ag). Par exemple, l’environnement immunitaire de la peau est très riche en cellules présentatrices d’Ag (CPA) contrairement au muscle, ce qui la rend très prometteuse pour l’injection d’un vaccin. Cependant, la méthode conventionnelle Mantoux est difficile à utiliser, elle demande une injection très minutieuse, parallèle à l’épiderme. Les premiers travaux de cette thèse consistent à mettre en avant l’utilisation de nouvelles microaiguilles Bella-muTM, qui permet une application simple de la voie ID. Elle induit un ciblage des CPA de la peau avec l’activation des cellules de Langerhans et la prise en charge de l’Ag par les CPA du derme. Par ailleurs, la vaccination VIH est très complexe à cause de son extrême variabilité, ce qui bloque le développement d’un vaccin capable d’induire une réponse protectrice. Une formulation à base d’un peptide très conservé entre les souches formulées avec du Squalène montre une bonne qualité de réponse immunitaire adaptative avec la production d’anticorps neutralisant à large spectre contrairement à l’aluminium. Le deuxième projet de la thèse utilise la microscopie 3D pour étudier les différents éléments de la réponse immunitaire innée induits par ces deux adjuvants qui impactent la réponse humorale dans le ganglion. En conclusion, le choix des stratégies vaccinales tel que la voie d’administration et la formulation qui va déterminer les évènements de la réponse innée mise en place après l’injection qui impact la qualité de la réponse adaptative et donc l’efficacité du vaccin.

Vaccine strategies are in the heart of vaccine development. They revolve around the delivery and formulation of an antigen (Ag). For example, the immune environment of the skin is very rich in Ag-presenting cells (APCs), comparing to muscle, which makes it a very promising site for vaccine injection. However, the conventional Mantoux method is difficult to use, requiring a very careful injection, parallel to the epidermis. The first work of this thesis consists in highlighting the use of new Bella-muTM microneedles, which allows a simple application of the ID route. It induces targeting of skin APCs with activation of Langerhans cells and uptake of the Ag by dermal APCs. Futhermore, HIV vaccination is very complex because of its extreme variability, which hinders the development of a vaccine capable of inducing a protective response. A formulation based on a peptide highly conserved between strains formulated with Squalene shows a good quality of adaptive immune response with the production of broad spectrum neutralising antibodies in contrast to aluminium. The second project of the thesis uses 3D microscopy to study the different elements of the innate immune response induced by these two adjuvants that impact the humoral response in the lymph node. In conclusion, the choice of vaccine strategies such as the route of administration and the formulation will determine the events of the innate response set up after the injection which impact the quality of the adaptive response and therefore the efficacy of the vaccine.