Thèse soutenue

Délimitation de l'hétérogénéité des T régulateurs in vivo et in vitro via les analyses des cellules uniques
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Auteur / Autrice : Muhammad Atif
Direction : Makoto Miyara
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Date : Soutenance le 03/12/2021
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Patrice Debré
Examinateurs / Examinatrices : Julien Zuber, Ye Htun Oo, Petra Hoffmann, Michèle Rosenzwajg
Rapporteurs / Rapporteuses : Masahiro Ono, Loredana Saveanu

Résumé

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Les cellules T régulatrices CD4+ (Treg) jouent un rôle immunosuppresseur et homéostatique dans le système immunitaire. Actuellement, ces cellules font objet des plusieurs essais cliniques après avoir été isolées et expandues dans le cadre d’une thérapie cellulaire contre le rejet de greffe, la maladie intestinale inflammatoire (MICI) et l'hépatite auto-immune. Un défi majeur lié aux cellules Treg (pré- et post-expansion) est leur l'hétérogénéité. Dans ce travail, nous avons élucidé l'hétérogénéité des cellules Treg in vivo et in vitro ainsi que leurs trajectoires de différenciation grâce à l'analyse de leur transcriptome et des protéines de surface à une résolution cellulaire unique. D’ailleurs, un autre problème étudié dans cette thèse est le lien entre l'hétérogénéité des cellules Treg et l'exposition à un microenvironnement riche en acides gras. Ceci est pertinent pour les patients atteints de MICI et de cancers gastro-intestinaux. Les cellules Treg ont été trouvées respectivement à des fréquences réduites et augmentées dans ces conditions. De plus, la fonction des cellules Treg peut être affectée par des métabolites microbiens tels que les acides gras à chaîne courte (AGCC). Certains comme le butyrate influencent la différenciation des cellules T CD4+ naïves vers un état des Tregs induits et favorisent même la prolifération des cellules Treg tissulaires. Néanmoins, cet effet n'a été démontré ni en utilisant des cellules Treg humaines d'origine thymique (tTreg) ni leurs sous-populations. Dans ce travail, nous avons étudié les effets de l'exposition au butyrate sur les cellules Treg naïves subissant une activation aiguë. Cette étude combinée des expériences immunologiques et bio-informatiques a mieux approfondi notre compréhension sur les effets du butyrate sur l'immunobiologie des cellules Treg.