Etude de la diversité génétique du réservoir au cours de l’infection par le VIH-1

Study of the genetic diversity of the reservoir during HIV-1 infection

• Auteur / Autrice : Basma Abdi
• Direction : Cathia Soulié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance le 23/09/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Pialoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Geneviève Marcelin, Olivier Delelis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charlotte Charpentier, Slim Fourati

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antirétroviraux

Inhibiteurs de l'intégrase du VIH

Facteurs de transcription

Infections à VIH

Génétique

VIH (virus)

Mots clés libres

VIH

Primo-infection

Réservoir

Evolution

Hypermutation

Compartiments

HIV

Primary-infection

Reservoir

Evolution

Hypermutation

Compartiments

Résumé

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par sa vaste diversité génétique et son évolution rapide qui influencent sa pathogenèse et sa gestion clinique. La diversité génétique du VIH-1 est due en grande partie aux erreurs de la transcriptase inverse, au phénomène de recombinaison, à l’évolution génétique des populations virales au cours du temps, à la compartimentation virale et aux hypermutations médiées par les enzymes cellulaires APOBEC3. La compréhension de tous ces facteurs dont l’interaction définit l’étendu de la diversité génétique, est primordiale afin de mieux caractériser les réservoirs viraux aidant à développer et à optimiser des nouvelles stratégies thérapeutiques d’éradication du virus ou de rémission fonctionnelle. Nous avons étudié de façon qualitative et quantitative l’évolution longitudinale du réservoir au niveau périphérique chez des patients diagnostiqués et traités rapidement durant la PHI pendant au moins cinq ans sans aucun rebond virologique. Nous avons mis en évidence une diminution rapide et continue des niveaux d’ADN VIH chez ces patients jusqu’à l’atteinte des niveaux très bas. Nous avons démontré l’absence d’arguments en faveur de l’évolution et de la diversité virale chez ces patients. Nos résultats renforcent l’importance de l’initiation rapide de la thérapie antirétrovirale afin de limiter la taille du réservoir et bloquer son évolution au cours du temps. Afin d’étudier la compartimentation chez des patients virémiques, nous avons comparé les mutations de résistance aux inhibiteurs de l’intégrase entre le sang et le système nerveux central. Nous avons montré pour la première fois, l’absence de différence significative des mutations de résistance entre ces deux compartiments, confirmant l’absence de compartimentation chez certains patients virémiques. Finalement, afin de mieux comprendre les facteurs liés à l’activité des apolipoprotéines APOBEC3, nous avons analysé les paramètres cliniques et immuno-virologiques pouvant être associés à des mutations de résistances résultant des transitions (G) vers (A) chez un grand nombre de patients VIH-1 bien contrôlés virologiquement. Nous avons montré pour la première fois la corrélation indépendante entre l’activité des protéines APOBEC3 avec une petite taille du réservoir viral et avec le sous-type non B.

The hallmark of HIV-1 infection is the vast genetic diversity and rapid progression, which influence its pathogenesis and its clinical management. The genetic diversity of HIV-1 is due to the lack of a proofreading mechanism in the reverse transcriptase, the viral recombination, the genetic evolution of viral populations over time, viral compartmentalization and host APOBEC-mediated hypermutation. Considering all of these factors is essential in order to better characterize viral reservoirs, to design and optimize new eradication strategies. We have analyzed longitudinal blood samples from patients diagnosed and treated quickly during PHI and with strict effective long-term antiretroviral therapy. We have shown significant decay of HIV DNA over time and the absence of genetic divergence and diversity during the follow up period. Our results reinforce the importance of the rapid initiation of antiretroviral therapy in order to limit the size of the reservoir and to block its evolution over time. To study compartmentalization in viraemic patients, we compared drug resistance mutations to integrase strand transfer inhibitors between the blood and the central nervous system. We have shown for the first time the absence of a significant difference in drug resistance mutations between these two compartments. Finally, in order to better understand factors linked to APOBEC3 activities, we analyzed the clinical and immuno-virological parameters that may be associated with drug resistance mutations resulting from (G) to (A) transitions in a large number of well-controlled HIV-1 patients. We have shown for the first time an independent association between the presence of G-to-A mutations and stop codons with HIV-1 subtype non-B and low proviral DNA.