Effets des phtalates, perturbateurs endocriniens environnementaux, sur l'unité neurovasculaire chez la souris mâle adulte

Effects of phthalates, environmental endocrine disrupting chemicals, on the neurovascular unit in adult male mouse

• Auteur / Autrice : Delnia Ahmadpour
• Direction : Valérie Grange-Messent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 06/09/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-2024)
• Jury : Président / Présidente : Rachel Sherrard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Duittoz, Pascal Vaudin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Baptiste Fini, Bénédicte Dehouck

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Neuro-inflammation

Barrière hématoencéphalique

Hypothalamus

Récepteurs

Androgènes

Effets physiologiques

Phtalates

Mots clés libres

Perturbateurs endocriniens

Phtalates

Unité neurovasculaire

Récepteur des androgènes

Neuroinflammation

Endocrine disruptors

Phtalates

Neurovascular unit

Androgen receptor

Neuroinflammation

Résumé

Les faibles doses de DEHP, un phtalate perturbateur endocrinien très répandu dans l'environnement, altère le comportement sexuel chez la souris mâle via les récepteurs des androgènes (AR) dans la région mPOA de l’hypothalamus. Le lien entre une sensibilité réduite aux androgènes, un dysfonctionnement de l'unité neurovasculaire (NVU) et la neuroinflammation a été démontré. Les effets de faibles doses de DEHP, seul ou en association avec d’autres phtalates, sur la NVU ont été évalués chez la souris mâle adulte. L'exposition au DEHP seul ou en mélange, induit une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans la région mPOA de l’hypothalamus et les régions hippocampiques CA1 et CA3, régions impliquées dans le contrôle central des comportements sexuel et cognitif, respectivement, chez le mâle. Ceci est associé à une activation des astrocytes et une augmentation de l’expression de la iNOS dans la mPOA, ainsi qu’à une activation de la microglie dans la mPOA et les régions CA1 et CA3. Les niveaux de la protéine inflammatoire COX-2 sont augmentés dans la microglie activée de la mPOA. Aucun des effets majeurs induits par le DEHP n'ont été détectés dans le gyrus denté de l'hippocampe. Dans la mPOA, le DEHP induit une diminution des niveaux de l’AR dans les capillaires cérébraux, des protéines de la membrane basale des capillaires et des récepteurs impliqués dans les interactions cellule-matrice tandis que l'activité de métalloprotéases est augmentée. Une vulnérabilité de la NVU à des doses environnementales de DEHP seul ou en mélange est mise en évidence, avec des similitudes et des différences entre les régions cérébrales sensibles aux androgènes.

Adult male mice exposure to low doses of ubiquitous endocrine disruptors of phthalate family, DEHP, induces alteration of neural function and of behaviors due to down-regulation of androgen receptors (AR). The link between reduced androgen sensitivity, neurovascular unit (NVU) dysfunction and neuroinflammation has been demonstrated. Whether phthalates exposure affects the integrity and function of the NVU remained to be explored. Exposure to low doses of DEHP alone or in an environmental phthalate mixture, increased blood-brain barrier (BBB) permeability, affecting the accessory tight junction protein Zona Occludens-1 and caveolae protein Cav-1 in capillaries of the hypothalamus mPOA and the hippocampal CA1 and CA3 areas, key cerebral areas involved in the sexual and cognitive behaviors in male, respectively. This was associated with an inflammatory profile including an astrocyte activation and iNOS expression in the mPOA, and a microglial activation in the mPOA and the hippocampal CA1 and CA3 areas. The protein levels of the inflammatory molecule, COX-2 were increased in activated microglial cells in the mPOA. None of the major effects induced by DEHP alone or in a mixture was detected in the hippocampal dendate gyrus. DEHP decreased AR protein levels in cerebral capillaries of the mPOA. Such exposure reduced the protein levels of basement membrane components and receptors involved in cell-matrix interactions while MMP-2 and MMP-9 activity was enhanced. These data point out a vulnerability of the NVU to exposure to DEHP alone or in a phthalate mixture, with similarities and differences in the induced effects between the studied androgen-sensitive brain regions.