Étude sur l'intégration synaptique dans les cellules granulaires du gyrus denté pendant la discrimination comportementale chez des souris naviguant en réalité virtuelle

Study on synaptic integration in granule cells of the dentate gyrus during behavioural discrimination in mice navigating in virtual reality

• Auteur / Autrice : Ruy Gómez Ocádiz
• Direction : Christoph Schmidt-Hieber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/09/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Gènes, synapses et cognition
• Jury : Président / Présidente : Laurent Venance
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laure Rondi-Reig, Jérôme Epsztein
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Sans, Francesca Cacucci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Acétylcholine

Réalité virtuelle

Neuromodulation

Région CA3 de l'hippocampe

Mots clés libres

Gyrus denté

CA3

Séparation des motifs

Achèvement des motifs

Neuromodulation

Acétylcholine

Enregistrements in vivo de cellules entières

Réalité virtuelle

Dentate gyrus

CA3

Pattern separation

Pattern completion

Neuromodulation

Acetylcholine

In vivo whole-cell recordings

Virtual reality

Résumé

La formation et le rappel de la mémoire épisodique sont des processus complémentaires qui imposent des exigences contradictoires aux computations neuronales dans l'hippocampe. La façon dont ce défi est résolu dans les circuits hippocampiques n'est pas claire. Pour répondre à cette question, nous avons obtenu des enregistrements par patch-clamp in vivo de cellules granulaires du gyrus denté chez des souris fixées à la tête, entraînées à explorer et à distinguer des environnements virtuels familiers et nouveaux. Nous observons que le potentiel membranaire sous-seuil des cellules granulaires silencieuses présente une sélectivité robuste dans différents environnements virtuels. Cette observation soutient l'idée que la fraction éparse de cellules granulaires actives résulte d'une dynamique compétitive de type « winner-takes-all » dans laquelle les cellules qui reçoivent suffisamment d'entrée excitatrice pour déclencher des potentiels d'action recrutent l'inhibition pour entraver les autres. Par ailleurs, nous constatons que les cellules granulaires présentent systématiquement une petite dépolarisation transitoire de leur potentiel membranaire lors de la transition vers un nouvel environnement. Ce signal synaptique de nouveauté est sensible à l'application locale d'atropine, ce qui indique qu'il dépend des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. Un modèle computationnel suggère que la réponse synaptique transitoire observée dans les environnements nouveaux peut entraîner un biais dans l'activité de la population de cellules granulaires, qui peut à son tour conduire les réseaux d’attracteurs en aval vers un nouvel état, favorisant ainsi le passage de la généralisation à la discrimination face à la nouveauté. Un tel commutateur cholinergique induit par la nouveauté peut permettre l'encodage flexible de nouveaux souvenirs tout en préservant la récupération stable des souvenirs familiers.

Episodic memory formation and recall are complementary processes that put conflicting requirements on neuronal computations in the hippocampus. How this challenge is resolved in hippocampal circuits is unclear. To address this question, we obtained in vivo whole-cell patch-clamp recordings from dentate gyrus granule cells in head-fixed mice trained to explore and distinguish between familiar and novel virtual environments. We observe that the subthreshold membrane potential of silent granule cells shows robust selectivity across different virtual environments. This observation supports the notion that the sparse fraction of active granule cells results from competitive ‘winner-takes-all’ dynamics, in which the cells that receive enough excitatory input to fire action potentials recruit inhibition to silence the others. Furthermore, we find that granule cells consistently display a small transient depolarisation of their membrane potential upon transition to a novel environment. This synaptic novelty signal is sensitive to local application of atropine, indicating that it depends on muscarinic acetylcholine receptors. A computational model suggests that the observed transient synaptic response to novel environments may lead to a bias in the granule cell population activity, which can in turn drive the downstream attractor networks to a new state, thereby favouring the switch from generalisation to discrimination when faced with novelty. Such a novelty-driven cholinergic switch may enable flexible encoding of new memories while preserving stable retrieval of familiar ones.