Reconstitution immunitaire après greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques

Immune reconstitution after allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

• Auteur / Autrice : Nicolas Stocker
• Direction : Florent Malard, Béatrice Gaugler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 24/06/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Katia Gagné
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Saas, Didier Blaise

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rituximab

Cyclophosphamide

Infections à virus d'Epstein-Barr

Allogreffes

Cellules souches hématopoïétiques

Immunité cellulaire

Mots clés libres

Reconstitution immunitaire

Cyclophosphamide

Lymphocytes T Gamma-Delta

Epstein-Barr virus

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Hématologie

Immune reconstitution

Cyclophosphamide

Gamma-Delta T Cells

Epstein-Barr virus

Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Hematology

Résumé

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (Allo-CSH) est à ce jour l’unique thérapie cellulaire curative pour de nombreux patients atteints d’hémopathies malignes. Le développement d’une prophylaxie de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte (GvHD) par administration intraveineuse de cyclophosphamide après la greffe (PTCy) a permis le développement de l’utilisation des donneurs haploidentiques (Haplo-CSH). Le PTCy, induit une altération fonctionnelle des lymphocytes T alloréactifs, sans effet toxique sur les cellules souches hématopoïétiques. Nous avons mis en évidence que le PTCy était associé à un retard durable de la reconstitution lymphocytaire T γ/δ, jusqu’à 1 an après Haplo-CSH. Ce délai à la reconstitution lymphocytaire T γ/δ étant associé à un risque accru de présenter une augmentation de la charge virale EBV au décours de l’Haplo-CSH. De plus, nous avons mis en évidence que le traitement préemptif par rituximab dès l’augmentation de la charge virale EBV, induisait un retard à la reconstitution des lymphocytes B, des hypogammaglobulinémies profondes et un risque élevé de neutropénies liées au rituximab. Ces travaux de recherche sur la reconstitution immunitaire révèlent des effets immunomodulateurs méconnus de différentes stratégies thérapeutiques après Allo-CSH. En effet, si les résultats du PTCy en prophylaxie de la GvHD aiguë après Haplo-CSH et de l’administration préemptive de rituximab après infection EBV d’autre part sont indiscutables ; une meilleure connaissance des effets directs sur les effecteurs immunitaires reste nécessaire pour en limiter la toxicité et en optimiser les usages.

Allogeneic hematopoietic cell transplantation (Allo-HCT) is to date the only curative cell therapy for many patients with hematologic malignancies. The development of acute graft-versus-host disease (GvHD) prophylaxis by intravenous administration of post-transplant cyclophosphamide (PTCy) has enabled the increasing use of haploidentical donor grafts (Haplo-HCT). PTCy, induces a functional impairment of alloreactive T cells, without toxic effects on hematopoietic stem cells. We show that PTCy has a significant and lasting impact on γ/δ T cell reconstitution, up to 1 year after Haplo-HCT. Furthermore, this delay in γ/δ T cell reconstitution directly correlates with an increased risk of developing an increase in EBV viral load after Haplo-HCT. Nevertheless, we find preemptive treatment of increase in EBV viral load with rituximab, induces a delay in the reconstitution of B cells, deep hypogammaglobulinemia and a high risk of rituximab-related neutropenia. This research work on immune reconstitution reveals unrecognized immunomodulatory effects of different therapeutic strategies after Allo-HCT. Indeed, if the results of PTCy in prophylaxis of acute GvHD after Haplo-HCT and of the preemptive administration of rituximab after EBV infection on the other hand are indisputable; better knowledge of the direct effects on immune effectors remains necessary to limit toxicity and optimize uses.