Impact hépatoprotecteur du récepteur TGR5 des acides biliaires : rôle central de la régulation des fonctions vésiculaires et de la composition du pool d’acides biliaires

Hepatoprotective impact of bile acid receptor TGR5 : central role of gallbladder functions and bile acid pool composition regulation

• Auteur / Autrice : Valeska Jourdainne
• Direction : Thierry Tordjmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 02/06/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Housset
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Branchereau, Eric Vibert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Leclercq, David Volle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physiologie

Hépatite

Vésicule biliaire

Hépatectomie

Acides biliaires

Mots clés libres

TGR5

Hépatectomie

Pool d’AB

Hydrophobicité des AB

Shunt cholécysto-hépatique

Hépatoprotection

TGR5

Hepatectomy

BA pool

Bile acid hydrophobicity

Cholecysto-hepatic shunt

Hepatoprotection

Résumé

Contexte et objectifs : La composition du pool d’acides biliaires (AB) ayant une influence majeure sur la physiopathologie hépatique, nous avons étudié l’impact du récepteur TGR5 sur celle-ci et sur les fonctions vésiculaires. Matériels et méthodes : Des souris wild type (WT) ou invalidées pour TGR5 (TGR5-KO) ont été soumises à : une hépatectomie étendue (HE) à 90% sous régime normal, enrichi en acide ursodéoxycholique (UDCA 0.5%) ou cholestyramine (CT 2%); une ligature de la voie biliaire principale (BDL); un régime normal, enrichi en CA ou en agoniste TGR5 (RO5527239 (RO)) avec ou sans cholécystectomie (CC). La survie, les lésions et la régénération hépatiques, la composition du pool d’AB ont été analysées, ainsi que le volume, poids et remplissage de la vésicule biliaire (VB). Le pool d’AB et les lésions hépatiques ont été étudiés chez des patients (CHB, Villejuif, France) ayant subi une hépatectomie majeure. Résultats : Chez les TGR5-KO, la survie post-HE était très réduite, la nécrose péri-biliaire et la surcharge en AB exacerbées, mais la régénération était similaire aux WT. La CT 2% améliorait la survie des TGR5-KO, réduisant la surcharge en AB et l’hydrophobicité du pool d’AB. Les TGR5-KO présentaient des AB plus hydrophobes et une VB plus petite au remplissage altéré. Le RO induisait chez les WT une dilatation de la VB et un pool d’AB plus hydrophile. La CC annulait l’effet du RO. La VB assurait une hépatoprotection dépendante de TGR5 après BDL ou sous CA 1%. Un pool d’AB plus hydrophobe s’associait à une cholestase et une cytolyse plus intenses post-hépatectomie chez l’homme. Conclusion : TGR5 est hépatoprotecteur chez la souris en modulant le pool d’AB vers une composition plus hydrophile, et en régulant les fonctions vésiculaires.

Background and aim: We studied the mechanisms by which the bile acid (BA) receptor TGR5 protects the liver against BA overload in mice, focusing on GB function and BA pool composition. Methods: WT and TGR5-KO mice underwent: 90% extended hepatectomy (EH) upon normal, ursodeoxycholic acid (UDCA, 0,5%)- or cholestyramine (CT2%)-enriched diet; bile duct ligation (BDL), cholic acid (1%)-enriched diet or TGR5 agonist (RO5527239 (RO)) treatment, with or without cholecystectomy (CC). Survival, liver injury and regeneration, BA pool composition and gut microbiota were analyzed, as welle as GB volume, weight and filling in TGR5-KO and WT mice upon vehicle and RO treatment. Patients submitted to major hepatectomy (CHB, Villejuif, France) were analyzed for hepatic BA composition and post-operative liver injury. Results: The TGR5-KO hyperhydrophobic BA composition was not directly related to BA synthesis alteration, nor to the TGR5-KO GM dysbiosis. The TGR5-dependent control of GB dilatation was crucial for BA composition, as determined by experiments including RO treatment +/- cholecystectomy. The poor TGR5-KO post-EH survival rate, related with exacerbated peribiliary necrosis and BA overload, was improved by shifting BA towards a less toxic composition (CT treatment). After either BDL or CA-enriched diet with or without cholecystectomy, we found that GB dilatation had strong TGR5-dependent hepatoprotective properties. In patients, a more hydrophobic liver BA composition was correlated with an unfavorable outcome after hepatectomy. Conclusion: BA composition is crucial for hepatoprotection in mice and humans. TGR5 is a key regulator of BA profile and thereby a potential hepatoprotective target under BA overload conditions.