Rôle du glyoxal dans la sénescence cellulaire : implications dans le vieillissement de la peau

Role of glyoxal in cellular senescence : implications in skin aging

• Auteur / Autrice : Rym Halkoum
• Direction : Isabelle Petropoulos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 10/05/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : LVMH Recherche. Département Sciences du vivant (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Betuing
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Debacq-Chainiaux, Carine Nizard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Serge Adnot, Frédéric Tessier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peroxydation lipidique

Stress oxydatif

Produits de glycosylation avancée

Vieillissement

Cellules épidermiques

Glyoxals

Mots clés libres

Sénescence cellulaire

SASP

Phénotype sécrétoire

Kératinocytes

Glyoxal

Stress oxydant

Stress dicarbonylé

Produits avancés de glycation

Stratégie anti-âge

Cellular senescence

SASP

Secretory phenotype

Keratinocytes

Dicarbonyl stress

Glyoxal

Advanced glycation end products

Oxidative stress

Anti-aging strategy

Résumé

La sénescence est une réponse cellulaire associée à des marqueurs spécifiques comme un arrêt irréversible du cycle cellulaire ainsi que la sécrétion d’un ensemble de facteurs comme les cytokines, chimiokines et protéases, constituant le SASP, pour Senescence-Associated Secretory Phenotype. Le SASP peut avoir des rôles autocrine et paracrine qui contribuent au renforcement et à la propagation du phénotype sénescent. La composition du SASP et par conséquent son rôle, dépendent notamment du type cellulaire et de la nature du stress inducteur de sénescence. Du fait de sa fonction de barrière avec l’environnement externe, la peau est particulièrement soumise à différents types de stress induisant la sénescence des cellules et un vieillissement prématuré. Le glyoxal, composé dicarbonylé formé au cours des réactions de glycation, d’auto-oxydation du glucose ou de la peroxydation lipidique, est un précurseur des produits avancés de glycation impliqués dans le vieillissement normal et pathologique. Mes travaux de thèse ont permis de montrer que le glyoxal induit la sénescence de kératinocytes humains normaux ainsi qu’une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène et de produits avancés de glycation intracellulaires traduisant un état de stress oxydant. L’initiation de cette sénescence est due à l’activation de la voie d’arrêt du cycle cellulaire AKT/FOXO3a/p27KIP1 suivie d’une phase tardive caractérisée par l’activation de la voie p16INK4A/pRb. La caractérisation du phénotype sécrétoire associé à la phase précoce de cette sénescence, a été réalisée par spectrométrie de masse afin d’identifier des facteurs pouvant être ciblés par des ingrédients sénomorphiques.

Senescence is a well-characterized cellular state associated with specific markers such as permanent cell proliferation arrest, and the secretion of messenger molecules by cells expressing the Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). The SASP can display autocrine and paracrine effects which contribute to the senescent phenotype reinforcement and propagation. The SASP composition depends on many factors such as the cell type or the nature of the stress that induces senescence. Since the skin constitutes a barrier with the external environment, it is particularly subjected to different types of stresses, and consequently prone to premature cellular aging. Glyoxal, a dicarbonyl compound produced during glucose metabolism and lipid peroxidation, is a precursor of Advanced Glycation End-products (AGEs), whose presence marks normal and pathological aging. My thesis work showed that glyoxal treatment provokes oxidative stress by increasing reactive oxygen species and AGEs levels and induce senescence in human keratinocytes. Furthermore, glyoxal-induced senescence bears a unique molecular progression profile: an “early-stage” when AKT-FOXO3a-p27KIP1 pathway mediates cell-cycle arrest, and a “late-stage” senescence maintained by the p16INK4/pRb pathway. Moreover, we characterized the resulting secretory phenotype during early senescence by mass spectrometry in order to find new targets for senomorphic ingredients. Our study provides evidence that glyoxal can affect keratinocyte functions and act as a driver of human skin aging.