Implication du polymorphisme rs16969968 de la sous-unité a5 des récepteurs nicotiniques dans l'homéostasie pulmonaire et la bronchopneumopathie chronique obstructive

Role of polymorphism rs16969968 of the nicotinic acetylcholine receptor α5 subunit in lung homeostasis and chronic obstructive pulmonary disease

• Auteur / Autrice : Zania Diabasana
• Direction : Gaëtan Deslee, Valérian Dormoy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 29/06/2021
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies Pulmonaires et Plasticité Cellulaire (P3Cell) - Inserm UMR-S 1250 (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Céline Mascaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaëtan Deslee, Valérian Dormoy, Charles Pilette, Richard Le Naour, Philippe Gosset
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Charles Pilette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme génétique

Poumon -- Maladies

Récepteurs nicotiniques

Recherche

Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Homéostasie

Cellules épithéliales

Mots clés libres

Polymorphisme génétique

Bpco

Récepteurs Nicotiniques

Cellules épithéliales

Poumon

Epithelial cells

Nicotinic receptor

Lung

Genetic polymorphism

Copd

Résumé

Des études d’associations pangénomiques ont permis d’associer le variant rs16969968 (SNPa) de la sous-unité a5 des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) au comportement tabagique, à la diminution de la fonction respiratoire et l’incidence de la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Nous avons ainsi proposé d’établir un lien entre ce polymorphisme et les événements biologiques pulmonaires caractéristiques de la BPCO. Par ailleurs, en absence d’une cartographie complète, nous avons étudié l’expression transcriptomique et protéomique des nAChRs dans le poumon.Nous avons mis en évidence une expression transcriptomique différentielle des sous-unités en fonction des compartiments pulmonaires et du statut tabagique, en plus d’avoir confirmé l’expression protéique de la plupart des sous-unités dans l’épithélium bronchique. In vitro et ex vivo, rs16969968 est associé à un retard de ciliogenèse dans un contexte non-pathologique ainsi qu’à une diminution de la réponse inflammatoire en début de différenciation cellulaire. Des études génotypiques ont mis en évidence que ce SNPa5 est plus exprimé chez les patients atteints de la BPCO et qu’il est associé à une diminution de la fonction respiratoire et l’augmentation de l’emphysème indépendamment de la pathologie sans pour autant sembler influencer le remodelage épithélial bronchique.Cette étude pionnière a proposé un atlas complet des nAChRs dans les voies aériennes ainsi qu’une explication biologique quant à l’effet du polymorphisme rs16969968 sur les altérations de l’épithélium respiratoire chez l’Homme.

Genome-Wide Association Studies (GWAS) associated CHRNA5 polymorphism rs16969968 (SNPa5) coding a5nAChR subunit with smoking behavior, decreased respiratory function, and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) onset. We proposed to establish the relationship between SNPa5 and lung biological events characteristic of COPD. Furthermore, nAChRs have been detected in human airways to fill the knowledge gap with a complete lung cartography. We studied their transcriptomic and proteomic profiles in the lung.We demonstrated a differential transcriptomic expression of all subunits depending on the lung compartment and the smoking status, in addition to confirming protein expression of the majority of nAChR subunits in the bronchial epithelium. In vitro and ex vivo, rs16969968 altered ciliogenesis in a non-pathological context and deregulated inflammatory response in early epithelial cell differentiation. Genotyping studies revealed that rs16969968 is more found in COPD patients and correlated with respiratory function impairment and lung emphysema independently of the pathology. Nonetheless, the polymorphism did not influence the bronchial epithelial morphohistology in COPD patients.This pioneering study provided a complete atlas of nAChRs in human airways and cellular and molecular clues to decipher polymorphism rs16969968-associated impairments in the respiratory epithelium of the human lung.