Étude et contrôle optimal de modèles de croissance de cellules gliales

Study and optimal control of glial cells growth models

• Auteur / Autrice : Hawraa Alsayed
• Direction : Alain Miranville, Ali Wehbe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et applications
• Date : Soutenance le 29/10/2021
• Etablissement(s) : Poitiers en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et Ingénierie des Systèmes, Mathématiques, Informatique (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de mathématiques et applications - LMA (Poitiers) - Laboratoire de Mathématiques et Applications / LMA-Poitiers
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées
• Jury : Président / Présidente : Elisabetta Rocca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Miranville, Ali Wehbe, Laurence Cherfils, Hussein Fakih
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Abdellatif El Badia, Faouzi Triki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation par ordinateur

Équations différentielles

Équations aux dérivées partielles

Commande, Théorie de la

Gliomes

Mots clés libres

Croissance tumorale

Modèle d'Allen-Cahn

Métabolisme altéré

Traitement du gliome

Lactate déshydrogénase

Équation de réaction-Diffusion

Conditions d'optimalité nécessaires de premier ordre

Tumor growth

Allen-Cahn model

Altered metabolism

Glioma treatment

Lactate deshydrogenase

Reaction-Diffusion equation

First-Order necessary optimality conditions

Résumé

Cette thèse aborde différentes approches thérapeutiques pour les gliomes, soit directement, soit au niveau du métabolisme en utilisant la théorie du contrôle optimal.En effet, nous considérons tout d'abord un système couplant une équation d'Allen-Cahn modélisant la croissance tumorale, avec une équation d'évolution pour la dynamique des nutriments. Le traitement des gliomes est considéré en termes de contrôle qui représente la concentration du médicament cytotoxique à un taux donné. Notre objectif dans cette partie est de choisir le contrôle et le temps de traitement de telle sorte que la croissance tumorale correspondante et sa distribution finale soient la meilleure approximation possible des valeurs désirées.Notre première étape est donc consacrée à l'étude du caractère bien posé de notre système d'état, ce qui nous permet de définir l'opérateur contrôle-état qui est continu. Ensuite, nous montrons l'existence d'un minimiseur de notre fonction de coût, où notre opérateur contrôle-état est différentiable au sens de Fréchet. Ensuite, notre fonctionnelle de coût est également différentiable au sens de Fréchet par rapport au temps et au contrôle. Enfin, pour simplifier la condition d'optimalité nécessaire du premier ordre, nous considérons un système adjoint utilisant le principe de Lagrange pour lequel ce système a une solution régulière. D'autre part, nous savons que la progression et la malignité des gliomes sont liées au métabolisme, en particulier au déchet de glycolyse et de lactate. Ainsi, nous soulignons d'abord le fait que plus le gliome produit de lactate, plus il transporte l'excès dans le capillaire pour soutenir la prolifération, les métastases et la malignité. Par conséquent, nous considérons l'équation d'état comme un problème parabolique modélisant la dynamique du lactate intracellulaire. Notre premier défi consiste à ajouter un contrôle biologiquement pertinent qui agit comme une concentration d'un certain médicament pour inhiber la production de lactate. Puisque la dose de médicament et le temps ne doivent pas dépasser ou descendre en dessous d'un certain seuil dans le traitement du cancer, nous essayons de choisir le meilleur contrôle au moment le plus opportun afin que la concentration de lactate intracellulaire correspondante soit aussi proche que possible de notre évolution souhaitée et de la distribution finale du lactate. Cependant, comme nous l'avons dit plus haut, la cellule retire l'excès de lactate en le transportant à travers la membrane plasmique de la cellule dans le capillaire pour maintenir sa prolifération. Ceci nous a inspiré à cibler le transport du lactate en utilisant un inhibiteur de MCTs qui agit comme un terme de contrôle dans un système couplé de type EDO qui modélise la dynamique du lactate dans les domaines intracellulaire et capillaire. Nous abordons la question de savoir combien de temps un patient doit être traité et quelle est la dose optimale de médicament pour atteindre la concentration de lactate capillaire souhaitée. Pour atteindre notre objectif, nous considérons un problème de minimisation avec une fonction de coût conventionnelle associée au système d'EDO susmentionné. Tout d'abord, nous montrons l'existence d'une solution régulière unique et non négative de notre système EDO, puis nous définissons l'opérateur contrôle-état et montrons qu'il est continu sur la topologie correspondante. Puis, nous montrons l'existence d'une solution à notre problème de minimisation sous des contraintes données. Nous étudions ensuite l'existence d'une dérivée unique de l'opérateur contrôle-état et sa différentiabilité de Fréchet. Nous montrons ensuite la différentiabilité de Fréchet de la fonctionnelle de coût par rapport au temps et au contrôle. De plus, nous définissons le système adjoint par le principe de Lagrange, nous simplifions la condition d'optimalité nécessaire au premier ordre, et enfin, nous mettons en évidence le choix du terme de contrôle par des simulations numériques.

This thesis addresses different therapeutic approaches for gliomas, either directly or at the level of metabolism using optimal control theory. Indeed, we first consider an Allen-Cahn equation modeling tumor growth, and since the structure of the model can change in the presence of nutrients, it is then coupled with an evolution equation for nutrient dynamics. In addition, the treatment of gliomas is considered in terms of control that represents the concentration of the cytotoxic drug at a given rate. Our goal in this part is to choose the control and the treatment time such that the corresponding tumor growth and its final distribution are the best possible approximation to the desired values. Our first step is thus devoted to the study of the well-posedness of our state system, which allows us to define the control-to-state operator that is continuous. Then, we show the existence of a minimizer of our cost functional, where our control-to-state operator is Fréchet differentiable. Next, our cost functional is also Fréchet differentiable with respect to time and control; finally, to simplify the first-order necessary optimality condition, we consider an adjoint system using Lagrange's principle for which this system has a regular solution. On the other hand, we know that the progression and malignancy of gliomas are related to metabolism, in particular to the waste product of glycolysis, lactate. Thus, we first emphasize the fact that the more lactate the glioma produces, the more it transports the excess into the capillary to sustain proliferation, metastasis, and malignancy. Therefore, we consider the state equation as a parabolic problem modeling intracellular lactate dynamics. Our first challenge is to add a biologically relevant control that acts as a concentration of a certain drug to inhibit lactate production. Since the drug dose and time must not exceed or fall below a certain threshold in cancer treatment, we try to choose the best control at the most convenient time so that the corresponding intracellular lactate concentration is as close as possible to our desired evolution and final distribution of lactate. However, as aforesaid, the cell withdraws excess lactate by transporting it across the plasma cell membrane into the capillary to maintain its proliferation. This has inspired us to target lactate transport using an MCTs inhibitor that acts as a control term in a coupled \GLS{ODE} system that models lactate dynamics in both the intracellular and capillary domains. We address the question of how long a patient needs to be treated and what is the optimal drug dose to achieve the desired capillary lactate concentration. To attain our goal, we consider a minimization problem with a conventional cost functional associated with the ODE system aforementioned. First, we show the existence of a unique regular non-negative solution of our ODE system, then we define the control-to-state operator and show that it is continuous on the corresponding topology. Next, we show the existence of a solution to our minimization problem under given constraints. Then we study the existence of a unique derivative of the control-to-state operator and its Fréchet differentiability. We then show the Fréchet differentiability of the cost functional with respect to time and control. Moreover, we define the adjoint system by Lagrange's principle, simplify the first-order necessary optimality condition, and finally, we emphasize the choice of the control term with numerical simulations.