Épidémiologie génétique et estimation du risque de maladie (pénétrance) des amyloses héréditaires à transthyrétine

Epidemiological and molecular genetic study of amyloidosis

• Auteur / Autrice : Farida Gorram
• Direction : Violaine Planté-Bordeneuve
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 22/09/2021
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 10 Biologie du systeme neuromusculaire
• Jury : Président / Présidente : Philippe Le Corvoisier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Violaine Planté-Bordeneuve, Magali Colombat, Aurélien Latouche, Antoine De Pauw
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Magali Colombat, Aurélien Latouche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transthyrétine

Facteurs de risque

Amylose

Mots clés libres

Épidémiologique

Amyloses

Génétique

Neuropathie périphérique

Epidemiological

Amyloidosis

Genetic

Peripheral neuropathy

Résumé

L’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRv) est une maladie génétique rare progressive et d’évolution fatale, transmise sur un mode autosomique dominant. Les lésions organiques sont induites par des dépôts tissulaires de fibrilles amyloïdes, consécutifs à une mutation dans le gène de la transthyrétine (TTR). Plus de 95 % de la TTR est synthétisée par le foie. Cette affection est caractérisée par une répartition géographique particulière, par d’importantes variations phéno-génotypiques entre les populations, avec différences d’âge de début des symptômes en particulier pour la mutation TTRVal30Met (V30M), la plus fréquente en Europe. Les facteurs génétiques et/ou environnementaux qui les sous-tendent restent inconnus. Récemment, deux thérapies de silençage génique ont été développées (ARN interférent et Oligonucléotide antisens) ciblant les hépatocytes pour supprimer l’ARNm de la TTR. Pour une plus grande efficacité, l’administration de ces traitements doit intervenir dès les premiers symptômes. L’objectif de ce travail a été d'améliorer nos connaissances des caractéristiques génétiques, notamment l’estimation du risque de la maladie (pénétrance) dans une large cohorte de 342 familles ATTRv. Ce travail a été réalisé dans notre centre expert ATTRv (Hôpital Universitaire Henri Mondor) en collaboration avec cinq centres experts internationaux : Espagne (Majorque-Hôpital Universitaire de Son Llàtzer), Brésil (Université fédérale de Rio de Janeiro), Italie (Sicile-Hôpital AOU Policlinico), Suède (Hôpital Universitaire d’Umea) et Turquie (Hôpital Universitaire d’Istanbul). Cette cohorte reflète la situation phéno-génotypique hétérogène de l'amylose ATTRv observée en Europe.La méthode utilisée a été développée récemment pour l’estimation du risque de maladie de transmission autosomique. Il s’agit d’une approche statistique robuste non-paramétrique qui a l’avantage, de prendre en compte le recensement des familles et différentes covariables susceptible d’influencer le risque. De plus, nous avons créé une extension de la méthode pour étudier les familles avec des individus homozygotes et le sexe du parent transmetteur.Premièrement, nous avons testé cette approche sur les variants TTR fréquemment observés en France. Les résultats montrent une pénétrance incomplète pour les variants analysés et une différence significative de risque entre les mutations. Nous avons ensuite étudié une population plus large en incluant des familles ATTRV30M et ATTR non-V30M d’origines diverses (France, Espagne, Italie, Portugal, Suède). Des profils de risques très différents ont été observés entre les 7 mutations TTR testées et nous avons précisé pour chaque variant, les intervalles d'âge où le risque d’être malade apparait.Dans les familles ATTRV30M, le risque était significativement différent selon l’origine géographique et le sexe du parent transmetteur, plus important en cas de transmission maternelle.Enfin, nous avons étudié plus particulièrement les familles suédoises ATTRV30M, recensées de manière exhaustive. Le nord de la Suède est un foyer important en raison de la prévalence élevée de la mutation TTRV30M. Dans cette population, nous avons démontré l’existence d’une anticipation d’âge de début, plus importante dans les paires mère-fils. Nous avons confirmé que la pénétrance était moindre, avec cependant une majoration du risque en cas de transmission maternelle. Le risque était similaire entre les individus homozygotes et hétérozygotes ATTRV30M suédois.L’ensemble de ces travaux a permis de préciser les risques de la maladie et de caractériser chez les individus TTRV30M des facteurs modificateurs de l’âge de début, tel le sexe du parent transmetteur. Ces données sont importantes pour orienter le conseil génétique et la prise en charge des porteurs asymptomatiques.

Transthyretin amyloidosis (ATTRv) is a rare genetic disease with a progressive and potentially lethal phenotype, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern. The organic lesions are induced by the deposition of amyloid fibrils, which result from a mutation in the Transthyretin gene (TTR). More than 95% of the TTR is synthesized by the liver. This affection is characterized by a specific geographical distribution, by significant pheno-genotypic variations between populations with differences in the age of onset of symptoms, particularly for the TTRVal30Met (V30M) mutation, the most frequent TTR mutation in Europe. The genetic and/or environmental factors behind this variability remain unknown. Recently, two gene silencing therapies have been developed (Interference RNA and Antisense oligonucleotide) to target the hepatocytes and inhibit TTR mRNA. For a higher efficiency, these treatments should be administered as soon as the first symptoms appear. The objective of this work was to further increase the knowledge of the genetic characteristics of this disease, particularly the estimation of penetrance (disease risk) in a large cohort of 342 ATTRv families. This study has been carried out in our ATTRv expert center, The Henri Mondor University Hospital, in collaboration with five international centers: Spain (Mallorca- Son Llàtzer University Hospital), Brazil (Hospital Federal University of Rio de Janeiro), Italy (Sicily- AOU G. Martino University Hospital of Messina), Sweden (Umeå University Hospital) and Turkey (Istanbul University Hospital). The 342 ATTRv families included in this study reflect the heterogeneous pheno-genotypic variability of ATTRv in Europe.The method used in this study has been recently developed for the risk estimation of autosomal inheritance diseases. It is a robust non-parametric statistical approach that has the advantage of taking into account the ascertainment of families and the different covariates that may influence the risk. In addition, we have created an extension of the method to study families with homozygous individuals and the parent of origin (POO).First, we tested this approach on the TTR variants observed frequently in France. The results showed incomplete penetrance for the variants analyzed and a significant difference in the risk between mutations. We then studied a larger population by including ATTRV30M and non-V30MATTR families from various origins (France, Spain, Italy, Portugal, and Sweden). Different risk profiles were observed between the 7 TTR mutations tested and the age intervals where the risk of being ill appears was specified for each variant.In ATTRV30M families, the risk was significantly different according to the geographical origin and the POO that was higher in case of maternal transmission.Finally, we specifically studied the Swedish ATTRV30M families, which were exhaustively surveyed. Northern Sweden is an important focus for the disease associated with a high prevalence of the TTRV30M mutation. In this population, we demonstrated the existence of an earlier age of onset, which is more pronounced in mother-son pairs. We confirmed that the penetrance was lower, but with an increased risk in case of maternal transmission. The risk was similar between homozygous and heterozygous Swedish individuals ATTRV30M.Taken together, with this work it was possible to specify the risks of the disease and to characterize factors that modify the age of onset in TTRV30M individuals, such as the POO. These data are important to guide genetic counselling and the management of asymptomatic carriers.