Étude par spectrométrie de masse de l'oxaliplatine et ses dérivés chez les patients et les soignants exposés durant les traitements de la carcinose péritonéale.

Mass spectrometry study of oxaliplatin and its derivatives in patients and caregivers exposed during peritoneal carcinomatosis treatment.

• Auteur / Autrice : Marion Larroque
• Direction : Sandra Mounicou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie analytique
• Date : Soutenance le 04/05/2021
• Etablissement(s) : Pau
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale sciences exactes et leurs applications (Pau, Pyrénées Atlantiques ; 1995-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les matériaux (IPREM UMR 5254) - Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les materiaux
• Jury : Président / Présidente : Brice Bouyssière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brice Bouyssière, Pierre-Emmanuel Colombo, Catherine Guette, Alain Mangé, Christine Enjalbal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Emmanuel Colombo, Catherine Guette

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie anticancéreuse

Oxaliplatine

Mots clés libres

Oxaliplatine

PIPAC

CHIP

Carcinose peritoneale

Imagerie MALDI-TOF-MS

LA-ICP-MS

Ovaires

Complexes protéiques

Oxaliplatin

CHIP

PIPAC

Peritoneal carcinomatosis

MALDI-TOF-MS

LA-ICP-MS

Ovaries

Protein-oxaliplatin complexes

Résumé

L’oxaliplatine est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiothérapie de la carcinose péritonéale (CP) d’origine colorectale. L’introduction de thérapies intrapéritonéales comme la CHIP (Chimio hyperthermie intrapéritonéale) et la PIPAC (Chimiothérapie intrapéritonéale Pressurisée par Aérosol) a apporté une amélioration considérable de la survie globale des patients. Cependant, ces modes d’administration de molécules hautement cytotoxiques posent inévitablement la question de leurs effets secondaires observés chez les patients et les risques d’exposition chez les personnels soignants en contact avec ces molécules. Un protocole de dosage du platine par ICP-MS dans les fluides biologiques a permis de montrer une différence significative des concentrations de platine entre deux protocoles CHIP dont l’un utilise une étape de lavage post-CHIP. Il s’avère que les drains peuvent être manipulés par le personnel soignant à partir du 4ième jour. Par la suite, la mesure des concentrations de platine dans le sang et les urines des personnels soignants et sur les surfaces du bloc opératoire, a nécessité la mise au point d’un protocole de dosage du platine par ICP-MS pour abaisser les limites de détection du platine. Ceci a permis de montrer que le protocole PIPAC mis en œuvre à l’ICM ne présente pas de risque pour le personnel soignant.L’étude de la distribution du médicament dans les tissus a nécessité le développement de méthodes d’imagerie par spectrométrie de masse pour la détection des dérivés de l’oxaliplatine par MALDI-MS (à analyseurs TOF et FT-ICR) et leur quantification par LA-ICP-MS dans les ovaires de patientes traitées par CHIP pour une CP d’origine colorectale. Les résultats démontrent l’influence d’une chimiothérapie systémique à l’oxaliplatine avant CHIP sur sa pénétration dans l’ovaire. L’utilisation du MALDI-FT-ICR-MS a permis de définir la formule brute d’un dérivé du platine présent dans la tunica albuginea.Enfin la dynamique de la liaison de l’oxaliplatine aux différentes protéines plasmatiques après une CHIP a été étudiée in vitro et in vivo par la mise en œuvre de méthodologies séparatives couplées à la spectrométrie de masse (HPLC-ICP-MS, HPLC-ESI-MS, électrophorèse sur gel-LA-ICP-MS). Un différentiel de la dynamique de complexation a été mis en évidence selon les patients.

Oxaliplatin is an anti-cancer drug used in the chemotherapy of colorectal peritoneal carcinomatosis (PC). The introduction of intraperitoneal therapies such as HIPEC (Hyperthermal Intraperitoneal Chemotherapy) and PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy) has resulted in a significant improvement in overall patient survival. However, these modes of administration of highly cytotoxic molecules inevitably raise the question of their side effects observed in patients and the risks of exposure for healthcare personnel in contact with these molecules. A protocol for the determination of platinum by ICP-MS in biological fluids showed a significant difference in platinum concentrations between two HIPEC protocols, one of which uses a post-HIPEC washing step. It turns out that the drains can be handled by the nursing staff from day 4 onwards. Subsequently, the measurement of platinum concentrations in the blood and urine of the nursing staff and on the surfaces of the operating room required the development of an ICP-MS platinum assay protocol to lower the detection limits of platinum. This made it possible to show that the PIPAC protocol implemented at the ICM does not pose a risk to healthcare personnel.The study of drug distribution in tissues required the development of mass spectrometry imaging methods for the detection of oxaliplatin derivatives by MALDI-MS (with TOF and FT-ICR analyzers) and their quantification by LA-ICP-MS in the ovaries of patients treated by HIPEC for colorectal cancer. The results demonstrate the influence of systemic oxaliplatin chemotherapy prior to HIPEC on the penetration of oxaliplatin into the ovary. The use of MALDI-FT-ICR-MS made possible to define the formula of a platinum derivative present in tunica albuginea.Finally, the dynamics of oxaliplatin binding to different plasma proteins after CHIP was studied in vitro and in vivo by the implementation of separative methodologies coupled with mass spectrometry (HPLC-ICP-MS, HPLC-ESI-MS, gel electrophoresis-LA-ICP-MS). A differential of the complexation dynamics was demonstrated according to the patients.