Traitement ciblé des maladies thrombotiques grâce à des particules de polsaccharides submicroniques fonctionnalisées

Ultrasound molecular diagnosis and targeted treatment of thrombotic diseases

• Auteur / Autrice : Alina Zenych
• Direction : Cédric Chauvierre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 29/01/2021
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Chaubet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Charveriat, Laurence Motte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aymeric Rouchaud, Christine Vauthier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomatériaux

Nanomédecine

Polysaccharides

Thrombolyse

Athérosclérose

Mots clés libres

Nanomédecine

Délivrance de médicaments

Thrombolyse ciblée

Nanomedicine; Drug delivery

Targeted thrombolysis

Polysaccharides

Résumé

L'athérosclérose est une maladie chronique qui peut entraîner des événements thromboemboliques aigus. La thérapie thrombolytique actuelle, l'injection intraveineuse d'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rtPA), est utilisée pour lyser une occlusion vasculaire. Cependant, l'administration systémique de rtPA présente une efficacité clinique limitée en raison de sa courte demi-vie plasmatique et des risques d'hémorragie. Ce projet de Doctorat explore l'utilisation de particules submicroniques 100% polysaccharidiques en tant que nano vecteur ciblant le thrombus, biocompatible et biodégradable pour une thrombolyse plus sûre et plus efficace. La molécule d'adhésion inflammatoire P-sélectine a été une cible moléculaire, car elle est surexprimée par les plaquettes et l'endothélium vasculaire lors de leur activation. Le fucoïdane, un polysaccharide sulfaté issu d'algues brunes, a été utilisé comme agent de ciblage en raison de sa forte affinité pour la P-sélectine et de sa biocompatibilité. Les particules de polysaccharide ont démontré leur potentiel de ciblage du thrombus in vitro et in vivo. La conjugaison du rtPA aux particules pourrait améliorer l'activité thrombolytique de l'agent clinique in vivo dans un modèle murin d'Accident Vasculaire Cérébral ischémique. Pour conclure, de nouvelles particules submicroniques polysaccharidiques biocompatibles fonctionnalisées avec du fucoïdane ont été conçues pour effectuer une thérapie thrombolytique dans des modèles précliniques. Cette étude de preuve de concept démontre la promesse de la nanomédecine ciblée à base de biomatériaux pour améliorer la sécurité et l'efficacité de la thrombolyse systémique en clinique.

Atherosclerosis is a chronic disease which may lead to acute thromboembolic events. Currentthrombolytic therapy, the intravenous injection of recombinant tissue plasminogen activator(rtPA), is administrated to lyse a vascular occlusion and restore the blood flow in the vessel.However, systemic delivery of rtPA exhibits limited clinical efficacy because of its shortplasma half-live and risks of hemorrhages. Herein, we explore the utilization of 100%polysaccharide submicronic particles as the biocompatible and biodegradable thrombustargetingnanovector for safe and efficient thrombolysis.The inflammatory adhesion molecule P-selectin was selected to be a molecular target,as it is overexpressed by the platelets and vascular endothelium upon activation. Fucoidan, asulfated polysaccharide from brown algae, was used as a targeting ligand due to its affinity toP-selectin and biocompatibility. The submicronic polysaccharide particles demonstrated theirthrombus targeting in vitro and in vivo. In the murine model of ischemic stroke, rtPAconjugated to the submicronic particles enhanced the thrombolytic activity of clinical agent invivo.To conclude, novel biocompatible fucoidan-functionalized polysaccharide particleswere designed and tested for thrombolytic therapy in preclinical models. This proof-of-conceptstudy demonstrates the promise of biomaterial-based targeted nanomedicine to improve thesafety and efficacy of systemic thrombolysis for future clinical application