Thèse soutenue

Études structurales et fonctionnelles de mutations du transporteur alvéolaire ABCA3, responsables de pathologies du surfactant
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Auteur / Autrice : Marion Onnée
Direction : Pascale Fanen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 21/09/2021
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Jury : Président / Présidente : Ralph Epaud
Examinateurs / Examinatrices : Pascale Fanen, Thomas Falguières, Frédéric Becq, Isabelle Callebaut, Alix de Becdelièvre
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Falguières, Frédéric Becq

Mots clés

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Résumé

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Le surfactant pulmonaire est un film lipido-protéique dont les capacités tensioactives sont indispensables pour éviter le collapsus alvéolaire. La protéine ABCA3 est un acteur clé de la biosynthèse du surfactant au sein des corps lamellaires des pneumocytes de type 2 (AECII), où elle contrôle en partie la composition en lipides du surfactant ainsi que la maturation de protéines du surfactant, SP-B et SP-C. Des mutations d’ABCA3 sont à l’origine de détresses respiratoires néonatales ou de pneumopathies interstitielles diffuses qui se transmettent selon un mode autosomique récessif. Aujourd’hui, de plus en plus de mutations de la protéine ABCA3 sont identifiées, elles sont réparties sur toute la protéine et il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype. De plus, du fait de leur rareté, ce sont le plus souvent des mutations privées qui sont à l’état hétérozygote composite, il est d’autant plus difficile de juger de l’effet pathogène d’une mutation. Pour le moment, il est extrêmement difficile pour les cliniciens de déterminer une prise en charge et un traitement adapté à chaque patient ; il n’existe pas encore de traitement curatif pour les pathologies du surfactant, ils sont encore symptomatiques. Le transporteur ABCA3 appartient à la superfamille des ABC transporteurs comme la protéine CFTR, responsable de la mucoviscidose. Dans le domaine de la mucoviscidose, les nouveaux traitements utilisés sont des pharmacothérapies ciblant les défauts de la protéine CFTR. Il s’agit de potentiateurs qui activent sa fonction tel le Kalydéco® (Ramsey et al., 2011) ou de correcteur tel le Lumacaftor® qui permet d’adresser la protéine CFTR à la membrane apicale (Van Goor et al., 2011). C’est grâce à la classification des mutations du gène CFTR qu’il a été possible de proposer une thérapie personnalisée. Dans la littérature, quelques mutations d’ABCA3 ont été caractérisées grâce à des études structurales et fonctionnelles mais cela ne concerne qu’environ 10% des mutations décrites et la classification des mutations est actuellement approximative. Une classification plus fine des mutations d’ABCA3 permettra de mettre en place une thérapie personnalisée en fonction du génotype. Mon projet de thèse consiste à mettre au point puis tester de nouveaux outils et modèles : moléculaire, cellulaire, structuraux permettant de mieux caractériser les mutations d’ABCA3 afin de pouvoir améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de pathologies du surfactant liées à ABCA3.