Thèse soutenue

Étude in vitro de nouvelles approches d’immunothérapie ciblant KIR3DL2, ICOS et PD1 dans le syndrome de Sézary et d’autres lymphomes T périphériques
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Auteur / Autrice : Amandine Decroos
Direction : Nicolas Ortonne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 09/04/2021
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Jury : Président / Présidente : Armand Bensussan
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Ortonne, Anne Marie-Cardine, Samir Agrawal
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Marie-Cardine, Samir Agrawal

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les lymphomes T périphériques (LTP) regroupent de nombreuses entités dont la plupart sont de mauvais pronostic, avec nécessité de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La thèse s’articule autour de deux axes. 1- Des études ont montré une expression aberrante de KIR3DL2, un récepteur NK, par les lymphocytes tumoraux de lymphomes T cutanés, notamment dans le syndrome de Sézary (SS). Nous montrons que ce récepteur est aussi exprimé dans d’autres entités de LTP, et que cette expression est corrélée à l’hypométhylation du promoteur génique. L’anticorps IPH4102 humanisé (Innate Pharma, Marseille) est efficace in vitro, permettant la déplétion par processus d’ADCC de cellules tumorales (lignées et cellules primaires) de LTP non cutanés KIR3DL2+. L’expression de KIR3DL2 peut être majorée par des agents hypomethylants ou de chimiothérapie, ouvrant des perspectives de thérapies combinées. Un anti-KIR3DL1/DL2 couplé à la MMAE (McSAF, Tours) permet par ailleurs de cibler efficacement les cellules tumorales de SS in vitro par mécanisme d’ADC, qui s’affranchit du microenvironnement lymphocytaire, souvent appauvri chez les patients aux stades avancés. 2 - Les cellules tumorales du SS et d’autres LTP co-expriment des récepteurs de la famille B7 et leurs ligands, notamment PD1/PDL1 et/ou PDL2, et ICOS/ICOSL. Nous identifions dans ces cellules tumorales différentes isoformes d’ICOSL, dont une longue porteuse de motifs intra-cellulaires riches en prolines, expliquant une immunoréactivité hétérogènes des cellules tumorales avec les différents clones anti-ICOSL. L’expression des ligands pourrait permettre aux cellules tumorales d’inhiber les réponses anti-tumorales et/ou d’interagir entre elles pour établir des signaux de survie ou de résistance à l’AICD. Le blocage de PD1 favorise parfois la survie des CS in vitro, et pourrait in vivo les protéger de l’AICD. Cela pourrait expliquer les réponses parfois défavorables obtenues avec les immunothérapies anti-PD1 bloquantes classiques (anticorps IG4) dans les LTP. Le blocage d’ICOS réduit en revanche la survie des cellules, et dans une lignées de SS ICOS+/ICOSL+, inhibe la voie PI3Kinase/Akt active et active l’apoptose. L’utilisation d’anti-ICOS bloquant pourrait donc être envisagée dans les LTP ICOS+. Nous montrons in vitro que le ciblage des cellules tumorales par un anticorps anti-PD1 modifié (IgG1) induit une déplétion des cellules tumorales par ADCC/ADCP, sans affecter les lymphocytes normaux, et que le ciblage d’ICOSL par une construction ICOS-Fc (s’affranchissant des isoformes exprimées) est également efficace in vitro. Les résultats obtenus permettent d’envisager de nouvelles options thérapeutiques dans le SS et dans d’autre LTP exprimant KIR3DL2, PD1 et/ou ICOS/ICOSL, qui nécessitent d’être validées in vivo.