Génération de nouveaux acyclonucléosides phosphonates oléfiniques et 1-C-arylglycosides

Generation of new olefinic acyclonucleosides phosphonates and 1-C-arylglycosides

• Auteur / Autrice : Tuniyazi Abuduaini
• Direction : Luigi A. Agrofoglio, Vincent Roy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chimie organique
• Date : Soutenance le 11/03/2021
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Juan Xie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadège Lubin-Germain, Vincent Sol, Denys Brand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadège Lubin-Germain, Vincent Sol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétyl-glucosamine

Conception de médicament

Glycosylation

Métathèse (chimie)

Promédicaments

Conception

Antiviraux

Nucléosides antiviraux

Mots clés libres

Acyclonucléosides phosphonates oléfiniques

CuAAC

Migita-Kosugi-Stille

Iminoalditols stannylés

Olefinic acyclonucleosides phosphonates

CuAAc

Migita-Kosugi-Stille

Stannylated iminoalditols

Résumé

Les nucléosides et leurs analogues constituent la principale famille d’antiviraux et anticancéreux. Ils sont un outil extrêmement puissant dans la lutte efficace contre les infections virales liées à de nombreux virus tels que le HIV, le HBV, le HCV, le CMV, le VZV ainsi que le HSV; ils sont depuis plus d'un demi-siècle au centre des thérapies antivirales avec une quarantaine de composés approuvés par la FDA. Les infections virales représentent toujours un large problème de santé publique en raison de l'émergence de nouveaux virus, l'apparition de résistances aux antiviraux actuels et des phénomènes de mutations virales. Ainsi, la conception et la synthèse de nouveaux antiviraux restent toujours d'actualité. Dans la première partie ce manuscrit, dans le but de développer des nouveaux antiviraux plus actifs et sûrs, nous avons conçu et synthétisé deux nouvelles familles d’acyclonucléosides phosphonates oléfiniques sous forme prodrogues en modifiant la nucléobase, la chaîne acyclique et le groupement biolabiles. Pour ce faire, nous avons utilisé la réaction de métathèse croisée comme étape clé. Dans la deuxième partie, le champ d’application du couplage croisé de Migita-Kosugi-Stille a été exploré en utilisant des iminoalditols stannylés et une petite librairie de chlorure d'aroyles diversement substitués. De manière intéressante, le processus de formation de la liaison C‒C est stéréorétentif. Des nouveaux analogues de la N‒acétylglucosamine C‒glycosylée ont ensuite été préparés par une séquence réactionnelle de réduction, déprotection, mésylation et cyclisation.

Nucleosides and their analogues constitute the main family of antivirals and anticancer drugs. They provide an extremely powerful tool in effectively combating viral infections associated with many viruses such as HIV, HBV, HCV, CMV, VZV and HSV; they have been at the center of antiviral therapy for more than half a century with around 40 compounds approved by the FDA. Viral infections still represent a large public health problem due to the emergence of new viruses, the appearance of resistance to current antivirals and phenomena of viral mutations. This is why the design and synthesis of new antivirals are still relevant today. In the first part of this manuscript, in order to develop new, more active and safe antivirals, we firstly designed and synthesized two new families of olefinic acyclonucleosides phosphonates under prodrug form by modifying the nucleobase, the acyclic chain and the biolabile group. To do this, we used the cross-metathesis reaction as the key step. In the second part, the "scope" of Migita-Kosugi-Stille cross couplings was explored using stannylated iminoalditols and a small library of variously substituted aroyl chloride. More interestingly, the process of formation of the C‒C bond is stereoretentive. New analogs of C‒glycosylated N‒acetylglucosamine were then prepared by a reaction sequence of reduction, deprotection, mesylation and cyclization.